降低急性髓样白血病的复发风险和延长生存的方法和组合物技术

本文提供的一些实施方案涉及降低对象的过度增殖性病症如急性髓样白血病(AML)的复发风险的方法和组合物，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型，和/或所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程。一些这样的实施方案包括施用NOX2抑制剂(例如二盐酸组胺(HDC))联合细胞因子(例如白细胞介素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降低急性髓样白血病的复发风险和延长生存的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求U.S.Prov.App.No.62/662,246、于2018年4月25日提交、名称为“NOX2 INHIBITORS AND LOW-DOSE INTERLEUKIN-2FOR TREATING ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH NORIVIAL KARYOTYPE”的权益，其全部内容通过引用并入本申请中。


[0003]本文提供的一些实施方案涉及降低对象的过度增殖性病症如急性髓样白血病(AML)的复发风险的方法和组合物，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型，和/或所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程。一些这样的实施方案包括施用NOX2抑制剂(例如二盐酸组胺(HDC))联合细胞因子(例如白细胞介素-2(IL-2))。

技术介绍

[0004]过度增殖性病症(hyperproliferative disorder)涵盖了大范围的非恶性和恶性病症，其中细胞生长增加超过正常水平。急性髓样白血病(AML)是遗传和形态上异质性白血病，其中髓样细胞在骨髓和其他器官中扩增。大多数AML患者在最初的几轮化疗诱导(通常在诊断后立即给予)后即可实现完全缓解(CR)，其可随着白血病细胞的微观消失来确认。AML的标准治疗包括旨在消除残留白血病细胞的额外化疗巩固轮。但是，多达60％或更多的成人患者将在2-3年内复发白血病，长期生存的预后较差。复发是成人AML的5年存活率保持在25％至30％范围的重要原因(Burnett等人，2011J Clin Oncol.29:487-94)。因此，仍然需要用于治疗、改善和降低过度增殖性病症如正常核型AML的复发风险的改进方法。

技术实现思路

[0005]一些实施方案包括降低对象过度增殖性病症复发的风险的方法，其中对象的过度增殖性细胞包括正常核型，所述方法包括：向对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的复发风险降低。
[0006]一些实施方案包括提高具有过度增殖性病症的对象存活率的方法，其中对象的过度增殖性细胞包括正常核型，所述方法包括：向对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的存活率提高。
[0007]一些实施方案包括降低对象的过度增殖性病症的复发风险的方法，其中已经对所述对象施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗所述过度增殖性病症，所述方法包括：向对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的复发风险降低。
[0008]一些实施方案包括提高患有过度增殖性病症的对象的存活率的方法，其中已经对该对象施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗所述过度增殖性病症，所述方法包括：向对象
施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的存活率提高。
[0009]在一些实施方案中，所述对象处于过度增殖性病症的完全缓解(CR)中。在一些实施方案中，CR在正常细胞骨髓中包含少于5％的母细胞，并且不存在髓外白血病。
[0010]在一些实施方案中，NOX2抑制剂选自组胺、组胺盐、二盐酸组胺(HDC)、二磷酸组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂、GSK2795039、加拿大麻素(apocynin)、二亚苯基碘鎓(diphenylene iodonium)、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、南蛇藤素(celastrol)、依布硒(ebselen)、哌克昔林(perhexiline)、胶草酸(grindelic acid)、NOX2ds-tat、NOXAlds、富烯-5(fulvene-5)、ACD084、NSC23766，CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1和shionogi。在一些实施方案中，NOX2包含二盐酸组胺(HDC)。
[0011]在一些实施方案中，HDC以约0.5mg的剂量每天两次施用。
[0012]在一些实施方案中，细胞因子选自白细胞介素-2(IL-2)、IL-2的修饰变体、白细胞介素-15(IL-15)、白细胞介素-18(IL-18)、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2。
[0013]在一些实施方案中，以约5,000U/kg/天至约300,000U/kg/天的量施用IL-2。在一些实施方案中，以16,400U/kg的剂量每天两次施用IL-2。
[0014]在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子顺序施用。在一些实施方案中，NOX2抑制剂在细胞因子之前施用。在一些实施方案中，NOX2抑制剂在细胞因子之后施用。
[0015]在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子同时施用。
[0016]在一些实施方案中，施用包括第一周期，所述第一周期包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的3周中不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第一周期重复三个循环。
[0017]一些实施方案还包括第二周期，所述第二周期包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的6周内不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第二周期重复六个循环。
[0018]在一些实施方案中，过度增殖性病症是白血病。在一些实施方案中，过度增殖性病症选自慢性髓样白血病(chronic myeloid leukemia)、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)。在一些实施方案中，过度增殖性病症是急性髓样白血病(AML)。
[0019]在一些实施方案中，所述对象的过度增殖性细胞包含正常核型。在一些实施方案中，正常核型至少缺乏染色体重复、染色体缺失、染色体插入、染色体倒置或染色体易位。在一些实施方案中，正常核型至少缺乏选自5号染色体缺失、7号染色体缺失、8号染色体重复、21号染色体重复、22号染色体重复、del(5q)缺失、del(7q)缺失、del(9q)缺失、t(8；2l)易位、t(9；11)易位、t(15；17)易位，以及inv(16)倒置的染色体异常。
[0020]一些实施方案还包括在对象的过度增殖本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种降低对象的过度增殖性病症的复发风险的方法，其中所述对象的过度增殖性细胞包括正常核型，所述方法包括：向所述对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子；其中与未施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子的未经治疗的对象相比，所述对象的复发风险降低。2.一种提高患有过度增殖性病症的对象存活率的方法，其中所述对象的过度增殖性细胞包括正常核型，所述方法包括：向所述对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子；其中与未施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子的未经治疗的对象相比，所述对象的存活率提高。3.一种降低对象的过度增殖性病症的复发风险的方法，其中所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗所述过度增殖性病症，所述方法包括：向所述对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子；其中与未施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子的未经治疗的对象相比，所述对象的复发风险降低。4.一种提高患有过度增殖性病症的对象存活率的方法，其中所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗所述过度增殖性病症，所述方法包括：向所述对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子；其中与未施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子的未经治疗的对象相比，所述对象的存活率提高。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述对象处于从所述过度增殖性病症的完全缓解(CR)中。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述CR在正常细胞骨髓中包含少于5％的母细胞，并且不存在髓外白血病。7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述NOX2抑制剂选自组胺、组胺盐、二盐酸组胺(HDC)、二磷酸组胺、具有H
2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H
2-受体激动剂、GSK2795039、加拿大麻素、二亚苯基碘鎓、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、南蛇藤素、依布硒、哌克昔林、胶草酸、NOX2ds-tat、NOXAlds、富烯-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1以及shionogi。8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述NOX2包括二盐酸组胺(HDC)。9.根据权利要求8所述的方法，其中以约0.5mg的剂量每天两次施用所述HDC。10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述细胞因子选自白细胞介素-2(IL-2)、IL-2的修饰变体、白细胞介素-15(IL-15)、白细胞介素-18(IL-18)、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述细胞因子是IL-2。
12.根据权利要求11所述的方法，其中以约5,000U/kg/天至约300,000U/kg/天的量施用所述IL-2。13.根据权利要求12所述的方法，其中以16,400U/kg的剂量每天两次施用所述IL-2。14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中顺序施用所述NOX2抑制剂和所述细胞因子。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述NOX2抑制剂在所述细胞因子之前施用。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述NOX2抑制剂在所述细胞因子之后施用。17.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中同时施用所述NOX2抑制剂和所述细胞因子。18.根据权利要求1-17任一项所述的方法，所述施用包括第一周期，所述第一周期包括每天施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子，持续3周，并且在接下来的3周中不施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子。19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述第一周期重复三个循环。20.根据权利要求18或19的方法，还包括第二周期，所述第二周期包括每天施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子，持续3周，并且在接下来的6周中不施用所述NOX2抑制剂联合所述细胞因子。21.根据权利要求20所述的方法，其中将所述第二周期重复六个循环。22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中所述过度增殖性病症是白血病。23.根据权利要求1-22任一项所述的方法，其中所述过度增殖性病症选自慢性髓样白血病、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和慢性淋巴细胞白血病。24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述过度增殖性病症是急性髓样白血病(AML)。25.根据权利要求1-24任一项所述的方法，其中所述对象的过度增殖性细胞包括正常核型。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述正常核型至少缺乏染色体重复、染色体缺失、染色体插入、染色体倒置或染色体易位。27.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：F，
类型：发明
国别省市：