【技术实现步骤摘要】
B型肝炎病毒(HBV)iRNA组合物及其使用方法
[0001]本申请是申请日为2015年11月10日和专利技术名称为“B型肝炎病毒(HBV)iRNA组合物及其使用方法”的201580072874.0号专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请案主张2014年11月10日申请的美国临时申请案62/077,799及2015年3月24日申请的美国临时专利申请案62/137,464的优先权。上述各专利申请案的完整揭示内容已以引用的方式并入本文中。
[0004]本申请案主张2014年11月10日申请的美国临时申请案62/077,672的优先权，其完整揭示内容已以引用的方式并入本文中。
[0005]本申请案是有关2015年11月10日申请的国际专利申请案PCT/US2015/XXXXX，名称为“D型肝炎病毒(HDV)iRNA组合物及其使用方法”，其完整揭示内容已以引用的方式并入本文中。
[0006]序列表
[0007]本申请案包含的序列表已呈ASCII格式电子文件交付，其完整揭示内容已以引用的方...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的双链RNAi剂，该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，该正义链包含至少15个连续核苷酸，其与SEQ ID NO:1核苷酸序列的差异不超过3个核苷酸，且该反义链包含至少15个连续核苷酸，其与SEQ ID NO:2核苷酸序列的差异不超过3个核苷酸，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。2.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中反义链核苷酸序列中3个核苷酸差异中一个或多个为在反义链中错配的核苷酸。3.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中反义链核苷酸序列中3个核苷酸差异中一个或多个为在正义链中错配的核苷酸。4.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该正义链的所有核苷酸及该反义链的所有核苷酸为经修饰的核苷酸。5.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该正义链及该反义链包含互补区，该互补区包含至少15个连续核苷酸，该至少15个连续核苷酸与表3、4、6、7、12、13、22、23、25、及26中任一个表所列的任一序列的差异不超过3个核苷酸。6.如权利要求1至5中任一项所述的双链RNAi剂，其中至少一个该经修饰的核苷酸是选自下组，该组由以下各项组成：脱氧
‑
核苷酸、3
’‑
末端脱氧
‑
胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'
‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸、2'
‑
氟修饰的核苷酸、2'
‑
脱氧
‑
修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构型限制性核苷酸、限制性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2
’‑
氨基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烯丙基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
C
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
羟基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
甲氧基乙基修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5
‑
脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5
’‑
磷酸酯的核苷酸、及包含5
’‑
磷酸酯模拟物的核苷酸。7.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中至少一个链包含至少1个核苷酸的3
’
突出端。8.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中至少一个链包含至少2个核苷酸的3
’
突出端。9.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中双链区为15
‑
30对核苷酸的长度。10.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中双链区为17
‑
23对核苷酸的长度。11.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中双链区为17
‑
25对核苷酸的长度。12.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中双链区为23
‑
27对核苷酸的长度。13.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中双链区为19
‑
21对核苷酸的长度。14.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中双链区为21
‑
23对核苷酸的长度。15.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中各链具有15
‑
30个核苷酸。16.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中各链具有19
‑
30个核苷酸。17.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该配体为
18.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该RNAi剂是接合如下所示的配体其中X为O或S。19.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该RNAi剂选自表3、4、6、7、12、13、22、23、25、与26中任一个表所列的RNAi剂所组成的组。20.一种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GUGUGCACUUCGCUUCACA
‑3’
(SEQ ID NO:39)，且该反义链包含5
’‑
UGUGAAG CGAAGUGCACACUU
‑3’
(SEQ ID NO:40)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。21.一种双链RNAi剂，用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA
‑3’
(SEQ ID NO:11)，且该反义链包含5
’‑
UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC
‑3’
(SEQ ID NO:12)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。22.一种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，
其中该正义链包含5
’‑
UCGUGGUGGACUUCUCUCA
‑3’
(SEQ ID NO:5)，且该反义链包含5
’‑
UGAGAGAAGUCCACCACGAUU
‑3’
(SEQ ID NO:6)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。23.一种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GUGCACUUCGCUUCACCUCUA
‑3’
(SEQ ID NO:7)，且该反义链包含5
’‑
UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU
‑3’
(SEQ ID NO:8)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。24.一种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:9)，且该反义链包含5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG
‑3’
(SEQ ID NO:10)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。25.一种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:37)，且该反义链包含5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU
‑3’
(SEQ ID NO:38)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。26.如权利要求20至25中任一项所述的双链RNAi剂，其中该正义链的所有核苷酸及该反义链的所有核苷酸包含一种修饰。27.如权利要求20至24中任一项所述的双链RNAi剂，其中至少一个该经修饰的核苷酸是选自下组，该组由以下各项组成：脱氧
‑
核苷酸、3
’‑
末端脱氧
‑
胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'
‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸、2'
‑
氟修饰的核苷酸、2'
‑
脱氧
‑
修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构型限制性核苷酸、限制性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2
’‑
氨基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烯丙基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
C
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
羟基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
甲氧基乙基修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5
‑
脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5
’‑
磷酸酯的核苷酸、及包含5
’‑
磷酸酯模拟物的核苷酸。28.如权利要求27所述的双链RNAi剂，其中5
’‑
磷酸酯模拟物为5
’‑
乙烯基磷酸酯(5
’‑
VP)。
29.如权利要求22所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
uscsguGfgUfGfGfacuucucuca
‑3’
(SEQ ID NO:13)及反义链包含5
’‑
usGfsagaGfaAfGfuccaCfc Afcgasusu
‑3’
(SEQ ID NO:14)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。30.如权利要求22所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
uscsguGfgUfGfGfacuucucuca
‑3’
(SEQ ID NO:15)及反义链包含5
’‑
PusGfsagaGfaAfGfuccaCfc Afcgasusu
‑3’
(SEQ ID NO:16)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。31.如权利要求23所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua
‑3’
(SEQ ID NO:17)及反义链包含5
’‑
usAfsgagGfugaagcgAfa Gfugcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:18)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。32.如权利要求23所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua
‑3’
(SEQ ID NO:19)及反义链包含5
’‑
PusAfsgagGfugaagcgAfa Gfugcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:20)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。33.如权利要求24所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu
‑3’
(SEQ ID NO:21)及反义链包含5
’‑
asAfsuugAfgAfgAfaguCfc Afccagcsasg
‑3’
(SEQ ID NO:22)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。34.如权利要求24所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu
‑3’
(SEQ ID NO:23)及反义链包含5
’‑
PasAfsuugAfgAfgAfaguCfc Afccagcsasg
‑3’
(SEQ ID NO:24)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。35.如权利要求25所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
csgsuggudGgucdTucucuaaauu
‑3’
(SEQ ID NO:35)及反义链包含5
’‑
asdAsuugagagdAagud Ccaccagcsusu
‑3’
(SEQ ID NO:36)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；dA、dC、dG、与dT为脱氧核糖A、C、G、与T；且s为硫代磷酸酯键联基。36.如权利要求21所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua
‑3’
(SEQ ID NO:25)及反义链包含5
’‑
usAfsaaaUfuGfAfgagaAfg Ufccaccsasc
‑3’
(SEQ ID NO:26)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。
37.如权利要求21所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua
‑3’
(SEQ ID NO:27)及反义链包含5
’‑
PusAfsaaaUfuGfAfgagaAfg Ufccaccsasc
‑3’
(SEQ ID NO:28)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。38.如权利要求20所述的双链RNAi剂，其中正义链包含5
’‑
gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca
‑3’
(SEQ ID NO:41)及反义链包含5
’‑
usGfsugaAfgCfGfaaguGfc Afcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:42)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。39.如权利要求20至38中任一项所述的双链RNAi剂，其中该配体为40.如权利要求39所述的双链RNAi剂，其中该RNAi剂是接合如下所示的配体其中X为O或S。41.如权利要求30、32、34、与37中任一项所述的双链RNAi剂，其中P为5
’‑
磷酸酯模拟物。42.如权利要求30、32、34、与37中任一项所述的双链RNAi剂，其中5
’‑
磷酸酯模拟物为5
’‑
乙烯基磷酸酯(5
’‑
VP)。43.一种包含两种或更多种双链RNAi剂的组合物，用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达，其中各双链RNAi剂分别独立包含形成双链区的正义链与反义链，其中各该正义链分别独立包含至少15个连续核苷酸，该至少15个连续核苷酸与SEQ ID NO:1核苷酸序列的差异不超过3个核苷酸，及各该反义链分别独立包含至少15个连续核苷酸，该至少15个连续核
苷酸与SEQ ID NO:2核苷酸序列的差异不超过3个核苷酸，其中各该正义链实质上所有核苷酸及各该反义链实质上所有核苷酸分别独立为经修饰的核苷酸，其中各该正义链分别独立接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物。44.如权利要求43所述的组合物，其中反义链核苷酸序列中3个核苷酸差异中一个或多个为在反义链中错配的核苷酸。45.如权利要求43所述的组合物，其中反义链核苷酸序列中3个核苷酸差异中一个或多个为在正义链中错配的核苷酸。46.如权利要求43所述的组合物，其中该正义链的所有核苷酸及该反义链的所有核苷酸为经修饰的核苷酸。47.如权利要求43所述的组合物，其中该正义链及该反义链包含互补区，该互补区包含至少15个连续核苷酸，该至少15个连续核苷酸与表3、4、6、7、12、13、22、23、25、及26中任一个表所列的任一序列的差异不超过3个核苷酸。48.如权利要求43至47中任一项所述的组合物，其中至少一个该经修饰的核苷酸是选自下组，该组由以下各项组成：脱氧
‑
核苷酸、3
’‑
末端脱氧
‑
胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'
‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸、2'
‑
氟修饰的核苷酸、2'
‑
脱氧
‑
修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构型限制性核苷酸、限制性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2
’‑
氨基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烯丙基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
C
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
羟基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
甲氧基乙基修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5
‑
脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5
’‑
磷酸酯的核苷酸、及包含5
’‑
磷酸酯模拟物的核苷酸。49.一种用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的组合物，该组合物包含：(a)第一双链RNAi剂，其包含形成双链区的第一正义链及第一反义链，其中该第一正义链实质上所有核苷酸及该第一反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该第一正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物；及(b)第二双链RNAi剂，其包含形成双链区的第二正义链及第二反义链，其中该第二正义链实质上所有核苷酸及该第二反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该第二正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物；其中该第一与第二正义链分别独立包含选自下组的序列，该组由以下各项组成5
’‑
UCGUGGUGGACUUCUCUCA
‑3’
(SEQ ID NO:5)，5
’‑
GUGCACUUCGCUUCACCUCUA
‑3’
(SEQ ID NO:7)，5
’‑
CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:9)，5
’‑
CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:37)，
5
’‑
GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA
‑3’
(SEQ ID NO:11)，及5
’‑
GUGUGCACUUCGCUUCACA
‑3’
(SEQ ID NO:39)，及其中该第一与第二反义链分别独立包含选自下组的序列，该组由以下各项组成5
’‑
UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU
‑3’
(SEQ ID NO:6)，5
’‑
UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU
‑3’
(SEQ ID NO:8)，5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG
‑3’
(SEQ ID NO:10)，5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU
‑3’
(SEQ ID NO:38)，5
’‑
UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC
‑3’
(SEQ ID NO:12)，及5
’‑
UGUGAAGCGAAGUGCACACUU
‑3’
(SEQ ID NO:40)。50.如权利要求49所述的组合物，其中该第一与第二正义链的所有核苷酸和/或该第一与第二反义链的所有核苷酸包含一种修饰。51.如权利要求49所述的组合物，其中至少一个该经修饰的核苷酸是选自下组，该组由以下各项组成：脱氧
‑
核苷酸、3
’‑
末端脱氧
‑
胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'
‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸、2'
‑
氟修饰的核苷酸、2'
‑
脱氧
‑
修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构型限制性核苷酸、限制性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2
’‑
氨基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烯丙基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
C
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
羟基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
甲氧基乙基修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5
‑
脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5
’‑
磷酸酯的核苷酸、及包含5
’‑
磷酸酯模拟物的核苷酸。52.如权利要求49所述的组合物，其中该第一与第二RNAi剂选自下组，该组由以下各项组成：5
’‑
uscsguGfgUfGfGfacuucucuca
‑3’
(SEQ ID NO:13)5
’‑
usGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu
‑3’
(SEQ ID NO:14)；5
’‑
uscsguGfgUfGfGfacuucucuca
‑3’
(SEQ ID NO:15)5
’‑
PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu
‑3’
(SEQ ID NO:16)；5
’‑
gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua
‑3’
(SEQ ID NO:17)5
’‑
usAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:18)；5
’‑
gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua
‑3’
(SEQ ID NO:19)5
’‑
PusAfsgagGfugaagcgAfaGfugcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:20)；5
’‑
csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu
‑3’
(SEQ ID NO:21)5
’‑
asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg
‑3’
(SEQ ID NO:22)；5
’‑
csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu
‑3’
(SEQ ID NO:23)5
’‑
PasAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg
‑3’
(SEQ ID NO:24)；5
’‑
csgsuggudGgucdTucucuaaauu
‑3’
(SEQ ID NO:35)5
’‑
asdAsuugagagdAagudCcaccagcsusu
‑3’
(SEQ ID NO:36)；5
’‑
gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua
‑3’
(SEQ ID NO:25)5
’‑
usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc
‑3’
(SEQ ID NO:26)；
5
’‑
gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua
‑3’
(SEQ ID NO:27)5
’‑
PusAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc
‑3’
(SEQ ID NO:28)；及5
’‑
gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca
‑3’
(SEQ ID NO:41)5
’‑
usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:42)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；dA、dC、dG、与dT是脱氧核糖A、C、G、与T；s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。53.如权利要求49所述的组合物，其中该第一与第二RNAi剂为5
’‑
uscsguGfgUfGfGfacuucucuca
‑3’
(SEQ ID NO:15)5
’‑
PusGfsagaGfaAfGfuccaCfcAfcgasusu
‑3’
(SEQ ID NO:16)；及5
’‑
csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu
‑3’
(SEQ ID NO:21)5
’‑
asAfsuugAfgAfgAfaguCfcAfccagcsasg
‑3’
(SEQ ID NO:22)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。54.如权利要求49所述的组合物，其中该第一与第二RNAi剂为5
’‑
gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua
‑3’
(SEQ ID NO:25)5
’‑
usAfsaaaUfuGfAfgagaAfgUfccaccsasc
‑3’
(SEQ ID NO:26)；及5
’‑
gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca
‑3’
(SEQ ID NO:41)5
’‑
usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:42)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。55.一种双链RNAi剂，其包含表3、4、6、7、12、13、22、23、25、与26中任一个表所列的RNAi剂。56.一种载体，其包含如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂。57.一种细胞，其包含如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂。58.一种药物组合物，其包含如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体。59.如权利要求58所述的药物组合物，其中该双链RNAi剂是呈未缓冲的溶液给予。60.如权利要求59所述的药物组合物，其中该未缓冲的溶液为生理食盐水或水。61.如权利要求58所述的药物组合物，其中该双链RNAi剂是使用缓冲液溶液给予。62.如权利要求61所述的药物组合物，其中该缓冲溶液包含乙酸盐、柠檬酸盐、醇溶谷蛋白、碳酸盐、或磷酸盐或其任何组合。63.如权利要求62所述的药物组合物，其中该缓冲溶液为磷酸盐缓冲的生理食盐水(PBS)。64.一种抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)基因表达的方法，该方法包括：(a)使细胞与如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物接触；及(b)维持步骤(a)所产生的细胞一段足以达到HBV基因的mRNA转录本降解的时间，借以
抑制细胞中HBV基因的表达。65.如权利要求64所述的方法，其中HBV基因选自下组，该组由以下各项组成：C、X、P、S、及其组合。66.一种抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)复制的方法，该方法包括：(a)使细胞与如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物接触；及(b)维持步骤(a)所产生的细胞一段足以达到HBV基因的mRNA转录本降解的时间，借以抑制细胞中HBV复制。67.如权利要求64或66所述的方法，其中该细胞位于受试者内。68.如权利要求67所述的方法，其中该受试者为人类。69.如权利要求68所述的方法，其中该受试者罹患HBV相关疾病。70.如权利要求64所述的方法，其中该HBV基因表达是受到抑制至少约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约100％。71.如权利要求66所述的方法，其中细胞中的HBV复制是受到抑制至少约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约100％。72.一种使感染HBV的受试者降低B型肝炎病毒(HBV)共价闭合环状HBV(ccc)DNA含量的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以降低该受试者中共价闭合环状HBV DNA含量。73.一种使感染HBV的受试者降低B型肝炎病毒(HBV)抗原含量的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以减少该受试者中HBV抗原含量。74.如权利要求73所述的方法，其中该HBV抗原为HBsAg。75.如权利要求73所述的方法，其中该HBV抗原为HBeAg。76.一种使感染HBV的受试者降低B型肝炎病毒(HBV)病毒量的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以降低该受试者中HBV病毒量。77.一种使感染HBV的受试者降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以降低该受试者中ALT含量。78.一种使感染HBV的受试者降低天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以降低该受试者的AST含量。
79.一种使感染HBV的受试者提高抗
‑
B型肝炎病毒(HBV)抗体含量的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以提高该受试者中抗
‑
HBV抗体含量。80.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以治疗该受试者。81.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)相关病症的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的如权利要求1及20至25中任一项所述的双链RNAi剂、或如权利要求43与49中任一项所述的组合物、或如权利要求56所述的载体、或如权利要求58至63中任一项所述的药物组合物，借以治疗该受试者。82.如权利要求71所述的方法，其中该HBV
‑
相关病症是选自下组，该组由以下各项组成：D型肝炎病毒感染、δ型(delta)肝炎、急性B型肝炎；急性暴发性B型肝炎；慢性B型肝炎；肝纤维化；末期肝病；肝细胞癌。83.如权利要求71所述的方法，其中该HBV
‑
相关病症为慢性肝炎，且该受试者为HBeAg阳性。84.如权利要求71所述的方法，其中该HBV
‑
相关病症为慢性肝炎，且该受试者为HBeAg阴性。85.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
UCGUGGUGGACUUCUCUCA
‑3’
(SEQ ID NO:5)，且该反义链包含5
’‑
UGAGAGAAGUCCACCACGAUU
‑3’
(SEQ ID NO:6)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。86.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)相关病症的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
UCGUGGUGGACUUCUCUCA
‑3’
(SEQ ID NO:5)，且该反义链包含5
’‑
UGAGAGAAGUCCACCACGAUU
‑3’
(SEQ ID NO:6)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。87.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，
其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GUGCACUUCGCUUCACCUCUA
‑3’
(SEQ ID NO:7)，且该反义链包含5
’‑
UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU
‑3’
(SEQ ID NO:8)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。88.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)相关病症的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GUGCACUUCGCUUCACCUCUA
‑3’
(SEQ ID NO:7)，且该反义链包含5
’‑
UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU
‑3’
(SEQ ID NO:8)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。89.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:9)，且该反义链包含5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG
‑3’
(SEQ ID NO:10)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。90.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)相关病症的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:9)，且该反义链包含5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG
‑3’
(SEQ ID NO:10)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。91.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:37)，且该反义链包含5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU
‑3’
(SEQ ID NO:38)，
其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。92.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)相关病症的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:37)，且该反义链包含5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU
‑3’
(SEQ ID NO:38)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。93.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA
‑3’
(SEQ ID NO:11)，且该反义链包含5
’‑
UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC
‑3’
(SEQ ID NO:12)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。94.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)相关病症的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA
‑3’
(SEQ ID NO:11)，且该反义链包含5
’‑
UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC
‑3’
(SEQ ID NO:12)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。95.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GUGUGCACUUCGCUUCACA
‑3’
(SEQ ID NO:39)，且该反义链包含5
’‑
UGUGAAGCGAAGUGCACACUU
‑3’
(SEQ ID NO:40)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治
疗该受试者。96.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)相关病症的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的双链RNAi剂，其中该双链RNAi剂包含形成双链区的正义链与反义链，其中该正义链包含5
’‑
GUGUGCACUUCGCUUCACA
‑3’
(SEQ ID NO:39)，且该反义链包含5
’‑
UGUGAAGCGAAGUGCACACUU
‑3’
(SEQ ID NO:40)，其中该正义链实质上所有核苷酸及该反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物，借以治疗该受试者。97.如权利要求85至96中任一项所述的方法，其中该正义链的所有核苷酸及该反义链的所有核苷酸包含一种修饰。98.如权利要求85至96中任一项所述的方法，其中至少一个该经修饰的核苷酸是选自下组，该组由以下各项组成：脱氧
‑
核苷酸、3
’‑
末端脱氧
‑
胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'
‑
O
‑
甲基修饰的核苷酸、2'
‑
氟修饰的核苷酸、2'
‑
脱氧
‑
修饰的核苷酸、锁核苷酸、非锁核苷酸、构型限制性核苷酸、限制性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2
’‑
氨基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烯丙基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
C
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
羟基
‑
修饰的核苷酸、2
’‑
甲氧基乙基修饰的核苷酸、2
’‑
O
‑
烷基
‑
修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5
‑
脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基膦酸酯基的核苷酸、包含5
’‑
磷酸酯的核苷酸、及包含5
’‑
磷酸酯模拟物的核苷酸。99.如权利要求98所述的方法，其中5
’‑
磷酸酯模拟物为5
’‑
乙烯基磷酸酯(5
’‑
VP)。100.如权利要求85或86所述的方法，其中正义链包含5
’‑
uscsguGfgUfGfGfacuucucuca
‑3’
(SEQ ID NO:13)及反义链包含5
’‑
usGfsagaGfaAfGfuccaCfc Afcgasusu
‑3’
(SEQ ID NO:14)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。101.如权利要求85或86所述的方法，其中正义链包含5
’‑
uscsguGfgUfGfGfacuucucuca
‑3’
(SEQ ID NO:15)及反义链包含5
’‑
PusGfsagaGfaAfGfuccaCfc Afcgasusu
‑3’
(SEQ ID NO:16)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。102.如权利要求87或88所述的方法，其中正义链包含5
’‑
gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua
‑3’
(SEQ ID NO:17)及反义链包含5
’‑
usAfsgagGfugaagcgAfa Gfugcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:18)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。103.如权利要求87或88所述的方法，其中正义链包含5
’‑
gsusgcacUfuCfGfCfuucaccucua
‑3’
(SEQ ID NO:19)及反义链包含5
’‑
PusAfsgagGfugaagcgAfa Gfugcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:20)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。104.如权利要求89或90所述的方法，其中正义链包含5
’‑
csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu
‑3’
(SEQ ID NO:21)及反义链包含5
’‑
asAfsuugAfgAfgAfaguCfc Afccagcsasg
‑3’
(SEQ ID NO:22)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。105.如权利要求89或90所述的方法，其中正义链包含5
’‑
csgsugguGfgAfCfUfucucUfCfaauu
‑3’
(SEQ ID NO:23)及反义链包含5
’‑
PasAfsuugAfgAfgAfaguCfc Afccagcsasg
‑3’
(SEQ ID NO:24)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。106.如权利要求91或92所述的方法，其中正义链包含5
’‑
csgsuggudGgucdTucucuaaauu
‑3’
(SEQ ID NO:35)及反义链包含5
’‑
asdAsuugagagdAagud Ccaccagcsusu
‑3’
(SEQ ID NO:36)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；dA、dC、dG、与dT为脱氧核糖A、C、G、与T；及s为硫代磷酸酯键联基。107.如权利要求93或94的方法，其中正义链包含5
’‑
gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua
‑3’
(SEQ ID NO:25)及反义链包含5
’‑
usAfsaaaUfuGfAfgagaAfg Ufccaccsasc
‑3’
(SEQ ID NO:26)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。108.如权利要求93或94所述的方法，其中正义链包含5
’‑
gsgsuggaCfuUfCfUfcucaAfUfuuua
‑3’
(SEQ ID NO:27)及反义链包含5
’‑
PusAfsaaaUfuGfAfgagaAfg Ufccaccsasc
‑3’
(SEQ ID NO:28)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基；且P为5
’‑
磷酸酯或5
’
磷酸酯模拟物。109.如权利要求95或96所述的方法，其中正义链包含5
’‑
gsusguGfcAfCfUfucgcuucaca
‑3’
(SEQ ID NO:41)及反义链包含5
’‑
usGfsugaAfgCfGfaaguGfc Afcacsusu
‑3’
(SEQ ID NO:42)，其中A、C、G、及U为核糖A、C、G、或U；a、g、c、与u为2'
‑
O
‑
甲基(2'
‑
OMe)A、U、C、或G；Af、Cf、Gf、或Uf为2'
‑
氟A、G、C、或U；且s为硫代磷酸酯键联基。110.如权利要求85至96中任一项所述的方法，其中该配体为
111.如权利要求110所述的方法，其中该RNAi剂是接合如下所示的配体其中X为O或S。112.如权利要求86、88、90、92、94、及96中任一项所述的方法，其中该HBV
‑
相关病症是选自下组，该组由以下各项组成：D型肝炎病毒感染、δ型(delta)肝炎、急性B型肝炎；急性暴发性B型肝炎；慢性B型肝炎；肝纤维化；末期肝病；肝细胞癌。113.如权利要求86、88、90、92、94、及96中任一项所述的方法，其中该HBV
‑
相关病症为慢性肝炎，且该受试者为HBeAg阳性。114.如权利要求86、88、90、92、94、及96中任一项所述的方法，其中该HBV
‑
相关病症为慢性肝炎，且该受试者为HBeAg阴性。115.一种治疗患有B型肝炎病毒(HBV)感染的受试者的方法，其包括对该受试者给予治疗有效量的用于抑制细胞中B型肝炎病毒(HBV)表达的组合物，该组合物包含(a)第一双链RNAi剂，其包含形成双链区的第一正义链及第一反义链，其中该第一正义链实质上所有核苷酸及该第一反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，其中该第一正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物；及(b)第二双链RNAi剂，其包含形成双链区的第二正义链及第二反义链，其中该第二正义链实质上所有核苷酸及该第二反义链实质上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，
其中该第二正义链是接合附接在3
’‑
末端的配体，且其中该配体为一种或多种利用二价或三价的分支键联体附接的GalNAc衍生物；其中该第一与第二正义链分别独立包含选自下组的序列，该组由以下各项组成5
’‑
UCGUGGUGGACUUCUCUCA
‑3’
(SEQ ID NO:5)，5
’‑
GUGCACUUCGCUUCACCUCUA
‑3’
(SEQ ID NO:7)，5
’‑
CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:9)，5
’‑
CGUGGUGGUCUUCUCUAAAUU
‑3’
(SEQ ID NO:37)，5
’‑
GGUGGACUUCUCUCAAUUUUA
‑3’
(SEQ ID NO:11)，及5
’‑
GUGUGCACUUCGCUUCACA
‑3’
(SEQ ID NO:39)，及其中该第一与第二反义链分别独立包含选自下组的序列，该组由以下各项组成5
’‑
ugagagaaguccaccacgauu
‑3’
(SEQ ID NO:6)；5
’‑
UAGAGGUGAAGCGAAGUGCACUU
‑3’
(SEQ ID NO:8)；5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCAG
‑3’
(SEQ ID NO:10)；5
’‑
AAUUGAGAGAAGUCCACCAGCUU
‑3’
(SEQ ID NO:38)，5
’‑
UAAAAUUGAGAGAAGUCCACCAC
‑3’
(SEQ ID NO:12)，及5
’‑
UGUGAAGCGAAGUGCACACUU
‑3’
(SE...
【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：阿尔尼拉姆医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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