一种分离制备多西他赛的方法技术

本发明专利技术涉及一种分离制备多西他赛的方法，包括使用制备型高效液相色谱法大规模纯化多西他赛得步骤，所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱，可直接采用合成的粗品来制备，不需要大量的前处理，具有简单、易控制，工艺技术简化等优点。艺技术简化等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种分离制备多西他赛的方法


[0001]本专利技术涉及多西他赛的纯化方法，特别涉及采用制备型高效液相色谱大规模纯化多西他赛的方法。

技术介绍

[0002]多西他赛是晚期非鳞癌非小细胞肺癌的单药二线标准选择方案，其用药简单且在用药过程中可促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，使得小管数量显著减少，对微管网状结构产生破坏，最终产生较广的抗瘤谱，且将小鼠作用动物实验标本证实了多西他赛应用的有效性；现有技术中多西他赛纯化的方法主要是结晶法，但是结晶法步骤繁琐，对粗品的纯度要求比较高，时间长，对环境、设备要求比较苛刻，即便经过多次结晶操作后依然较难使产品的纯度、含量达到药用要求，且产品损失严重。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种大规模分离制备多西他赛的方法，其技术思路是根据正相高效液相色谱法的原理，利用动态轴向压缩柱大规模分离制备多西他赛，解决目前在纯化多西他赛的过程中所存在的时间长、纯度低等技术问题，工艺技术简化，易控制，产品含量高，可重复性好，使用的流动相也是高效液相色谱中常用的试剂，适用于大规模制备。
[0004]本专利技术提供以下技术方案：1、一种分离制备多西他赛的方法，其特征在于包括使用制备型高效液相色谱法分离纯化多西他赛的步骤，所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱。
[0005]2、根据技术方案1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）提供多西他赛粗品溶液；（2）使用制备型高效液相色谱法对所述多西他赛粗品溶液进行纯化，分段收集多西他赛对应谱带的馏分；（3）将收集到的多西他赛馏分进行后处理，得到多西他赛纯品。
[0006]3、根据技术方案1或2所述的方法，其特征在于：所述动态轴向压缩柱内填充固定相为硅胶，其粒度范围为10μm~78μm。
[0007]4、根据技术方案1所述的方法，其特征在于：所述动态轴向压缩柱的填充内径范围为50mm~1200mm。
[0008]5、根据技术方案1或2中任一项所述的方法，其特征在于所述高效液相色谱法采用的流动相为有机溶剂混合溶液，所述有机溶剂混合溶液选自二氯甲烷、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、甲醇、乙醇中的2种或2种以上的混合物，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液。
[0009]6、根据技术方案5中所述的方法，有机溶剂混合溶液二氯甲烷、乙酸乙酯和异丙醇体积比（V/V/V）范围为90:7:3~80:14:6。
[0010]7、根据技术方案2中所述的方法，其特征在于通过将多西他赛粗品溶于有机溶剂
中，过滤除去不溶物来提供多西他赛粗品溶液，所述有机溶剂为流动相中使用的有机溶剂。
[0011]8、根据技术方案2中所述的方法，其特征在于所述后处理包括减压浓缩、结晶干燥。
[0012]本专利技术的有益效果是可直接采用合成的粗品来制备，不需要大量的前处理，简单、易控制，工艺技术简化，使用的流动相也是高效液相色谱中常用的试剂，适用于大规模制备，且纯度高于96.5%，完全可用于医药产品的开发。
附图说明
[0013]图1为实施例1的多西他赛制备型高效液相色谱图图2为实施例1的多西他赛液相色谱分析图图3为实施例2的多西他赛制备型高效液相色谱图图4为实施例2的多西他赛液相色谱分析图图5为实施例3的多西他赛制备型高效液相色谱图图6为实施例3的多西他赛液相色谱分析图图7为实施例4的多西他赛制备型高效液相色谱图图8为实施例4的多西他赛液相色谱分析图。
具体实施方式
[0014]实施例11.取70g粗品溶于二氯甲烷，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
[0015]2..将步骤1的滤液使用输液泵注入制备色谱系统，柱填充尺寸为Φ50
×
650mm，填料为硅胶，粒径为10~45um，洗脱梯度为0到300分钟，流速30ml/min，二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇的体积比由90:7:3到80:14:6，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在15min~100min为多西他赛的馏分，当多西他赛洗脱完毕后，流动相切换成60%以上乙酸乙酯，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
[0016]3.浓缩干燥后，HPLC检测分析纯度分别为96.6%；多西他赛HPLC检测分析条件：waters 2695/2998，色谱柱为Hedera-C18 (4.6 mm
×
250 mm,5 um)；检测波长：232nm；流速为1.2 mL/min；流动相A为纯水，流动相B为甲醇，流动相C为乙腈，按20min梯度程序洗脱；梯度条件如下：。
[0017]实施例21.取10kg粗品溶于二氯甲烷，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
[0018]2..将步骤1的滤液使用输液泵注入制备色谱系统，柱填充尺寸为Φ600
×
750mm，填料为硅胶，粒径为10μm ~45μm，洗脱梯度为0到300分钟，流速7.2L/min，二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇的体积比由90:7:3到80:14:6，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在17min~107min为多西他赛的馏分，当多西他赛洗脱完毕后，流动相切换成60%以上乙酸乙酯，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
[0019]3.浓缩结晶干燥后，HPLC检测分析纯度分别为96.8%，检测分析条件同实施例1。
[0020]实施例31.取12kg粗品溶于二氯甲烷，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
[0021]2.将步骤1的滤液使用输液泵注入制备色谱系统，柱填充尺寸为Φ800
×
750mm，填料为硅胶，粒径为10μm ~75μm，洗脱梯度为0到300分钟，流速12L/min，二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇的体积比由90:7:3到80:15:5，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在17min~115min为多西他赛的馏分，当多西他赛洗脱完毕后，流动相切换成60%以上乙酸乙酯，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
[0022]3.浓缩结晶干燥后，HPLC检测分析纯度分别为96.6%，检测分析条件同实施例1。
[0023]实施例41.取27kg粗品溶于二氯甲烷，配制成饱和溶液，超声处理，过滤除去固体颗粒，收集滤液待用。
[0024]2.将步骤1的滤液使用输液泵注入制备色谱系统，柱填充尺寸为Φ1200
×
860mm，填料为大颗粒硅胶，粒径为25μm ~55μm，洗脱梯度为0到300分钟，流速27L/min，二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇的体积比由90:7:3到85:15:5，紫外可见光度检测器的检测波长为254nm，收集保留时间在15min~102min为多西他赛纯品的馏分，当多西他赛纯品洗脱完毕后，流动相切换成60%以上乙酸乙酯，将后端杂质冲出，一个分离周期结束。
[0025]3.浓缩结晶干燥后，HPLC检测分析纯度分别为96.7%，检测分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离制备多西他赛的方法，其特征在于包括使用制备型高效液相色谱法分离纯化多西他赛的步骤，所述制备型高效液相色谱法采用动态轴向压缩柱。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）提供多西他赛粗品溶液；（2）使用制备型高效液相色谱法对所述多西他赛粗品溶液进行纯化，分段收集多西他赛对应谱带的馏分；（3）将收集到的多西他赛馏分进行后处理，得到多西他赛纯品。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述动态轴向压缩柱内填充固定相为硅胶，其粒度范围为10μm~78μm。4.根据权利要求1中任一项所述的方法，其特征在于：所述动态轴向压缩柱的填充内径范围为50mm~1200mm。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈龙，赵建强，陈亮，张大兵，马伟，
申请(专利权)人：江苏汉邦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：