花生四烯乙醇胺化合物制造技术

本申请提供用于治疗有需要的受试者的疾病或病症的花生四烯乙醇胺和2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】花生四烯乙醇胺化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年1月10日提交的美国临时申请序列号62/790,787的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本申请提供用于治疗有需要的受试者的疾病或病症的花生四烯乙醇胺(anandamide)和2
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花生四烯基甘油化合物。

技术介绍

[0004]内源性大麻素(eCB)系统涉及多种过程，包括细胞信号传导、记忆编码、补偿机制以及免疫抑制剂和抗炎反应。eCB系统包含至少两种受体：CB1大麻素受体，广泛分布在大脑中并存在于一些外周器官中；以及CB2受体，主要存在于外周和免疫系统以及大脑的一些区域中。这些受体的内源性激动剂是内源性大麻素(eCB)，即包含花生四烯乙醇胺(AEA)和2
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花生四烯基甘油(2
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AG)以及其他密切相关化合物的脂质家族(参见例如Piomelli，Nat.Rev.Neurosci.2003，4(11)，873)。

技术实现思路

[0005]本专利技术尤其涉及式I的化合物：
[0006][0007]或药学上可接受的盐，其中组成成员如本文所定义。
[0008]本专利技术进一步提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0009]本专利技术进一步提供治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述了用于本专利技术的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用整体并入。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。
附图说明
[0011]图1A
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1B显示通过经由碘染色(图1A)和乙酸铜染色(图1B)的薄层色谱法(TLC)从用化合物3(花生四烯乙醇胺PC)处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和
空载体转染的细胞(EV)的磷脂分离。
[0012]图2A
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2B显示通过经由碘染色(图2A)和乙酸铜染色(图2B)的薄层色谱法(TLC)从用化合物4处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和空载体转染的细胞(EV)的磷脂分离。
[0013]图3A
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3B显示通过经由碘染色(图3A)和乙酸铜染色(图3B)的薄层色谱法(TLC)从用化合物5处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和空载体转染的细胞(EV)的磷脂分离。
[0014]图4A
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4B显示通过经由碘染色(图4A)和乙酸铜染色(图4B)的薄层色谱法(TLC)从用化合物6处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和空载体转染的细胞(EV)的磷脂分离。
[0015]图5A
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5B显示通过经由碘染色(图5A)和乙酸铜染色(图5B)的薄层色谱法(TLC)从用化合物7处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和空载体转染的细胞(EV)的磷脂分离。
[0016]图6A
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6B显示通过经由碘染色(图6A)和乙酸铜染色(图6B)的薄层色谱法(TLC)从用化合物8处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和空载体转染的细胞(EV)的磷脂分离。
[0017]图7A
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7B显示通过经由碘染色(图7A)和乙酸铜染色(图7B)的薄层色谱法(TLC)从用化合物20处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和空载体转染的细胞(EV)的磷脂分离。
[0018]图8A
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8G显示用化合物3(图8A)、化合物4(图8B)、化合物5(图8C)、化合物6(图8D)、化合物7(图8E)、化合物8(图8F)或化合物20(图8G)处理的hMfsd2a细胞(WT)、D97A转染的HEK293细胞(D97A)和空载体转染的细胞(EV)中的体外MFSD2A转运测定的结果。
[0019]图9A显示在实施例11中描述的脑匀浆中残留的化合物3的量。
[0020]图9B显示如实施例11中所述，在用化合物3处理的脑匀浆中形成的化合物2的量。
[0021]图9C显示在实施例11中描述的脑匀浆中残留的化合物4的量。
[0022]图9D显示如实施例11中所述，在用化合物4处理的脑匀浆中形成的化合物2的量。
[0023]图9E显示在实施例11中描述的脑匀浆中残留的化合物5的量。
[0024]图9F显示如实施例11中所述，在用化合物5处理的脑匀浆中形成的化合物2的量。
具体实施方式
[0025]通过AEA和2
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AG在体内CB1和/或CB2受体调节的幅度和持续时间相对较短，大概是由于涉及内源性大麻素失活蛋白的快速灭活过程，AEA和2
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AG主要被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)水解。FAAH和MAGL是丝氨酸水解酶并且已知它们的抑制作用增加内源性大麻素配体(包括AEA和2
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AG)的水平。由AEA和/或2
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AG水平增加引起的大麻素受体激活水平增加已在急性和慢性疼痛模型以及许多其他动物模型(例如抑郁症、焦虑症、炎症、脑外伤、多发性硬化症、癌症和青光眼))中显示镇痛作用(参见例如Nomura，Life Sci.2013，92(8
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9)，492；和Mallet，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.2016；54(7)，498)。
[0026]因此，本申请提供经由施用本文所述的化合物来增加内源性大麻素配体水平的替代方法。
[0027]化合物
[0028]本申请尤其提供式I的化合物：
[0029][0030]或其药学上可接受的盐，其中：
[0031]L1是CO或PO2；
[0032]X1选自C1‑4亚烷基，C1‑4亚烷基
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OC(O)OC1‑4亚烷基，C1‑4亚烷基OC(O)C1‑4亚烷基，C1‑4亚烷基
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OC1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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OC1‑4亚烷基
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OC1‑4亚烷基、和C1‑4亚烷基
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OC1‑4亚烷基
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OC(O)C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4亚烷基任选地被OH或CO2取代；
[0033]X2是C1‑6亚烷基，其任选被OH或CO2取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者中的选自疼痛、疼痛相关的疾病或病症、情绪疾病或病症、中枢神经系统疾病或病症、光学疾病或病症、癌症、胃肠道疾病或病症、肾脏疾病或病症、肾相关疾病或病症、心血管疾病或病症以及皮肤疾病或病症的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式VI的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是CO或PO2；X1选自C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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OC(O)O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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OC(O)C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基
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O
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C(O)C1‑4亚烷基和C1‑4亚烷基
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OC(O)NH
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C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4亚烷基任选地被OH或CO2取代；X2是任选地被OH或CO2取代的C1‑6亚烷基；R1是C1‑
10
烷基；R2选自H和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选地被OH或CO2取代；并且每个R3独立地选自H和C1‑6烷基。2.一种治疗受试者中的选自疼痛、疼痛相关的疾病或病症、情绪疾病或病症、中枢神经系统疾病或病症、光学疾病或病症、癌症、胃肠道疾病或病症、肾脏疾病或病症、肾相关疾病或病症、心血管疾病或病症以及皮肤疾病或病症的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式VII的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1是CO或PO2；X1选自C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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OC(O)O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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OC(O)C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基
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O
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C(O)C1‑4亚烷基和C1‑4亚烷基
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OC(O)NH
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C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4亚烷基任选地被OH或CO2取代；X2是任选地被OH或CO2取代的C1‑6亚烷基；R1是C1‑
10
烷基；R2选自H和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选地被OH或CO2取代；并且每个R3独立地选自H和C1‑6烷基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中L1是CO。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中L1是PO2。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中X1选自C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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OC(O)O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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OC(O)C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基和C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基
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O
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C(O)C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4亚烷基任选地被OH或CO2取代。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中X1选自CH2、CH2OC(O)O
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C1‑4亚烷基、CH2OC(O)C1‑4亚烷基、CH2O
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C1‑4亚烷基、CH2O
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C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基、CH2‑
O
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C1‑4亚烷基
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O
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C(O)C1‑4亚烷基和C1‑4亚烷基
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OC(O)NH
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C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4亚烷基任选地被OH取代。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中X1选自CH2、CH2OC(O)O
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C1‑4亚烷基、CH2OC(O)C1‑4亚烷基、CH2O
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C1‑4亚烷基、CH2O
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C1‑4亚烷基
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O
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C1‑4亚烷基和CH2‑
O
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C1‑4亚烷基
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O
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C(O)C1‑4亚烷基，其中每个C1‑4亚烷基任选地被OH取代。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中X1选自CH2、CH2OC(O)OCH2CH2、CH2OC(O)OCH2CH(OH)CH2、CH2OC(O)CH2CH2CH2、CH2OC(O)CH2CH2、CH2OCH(CH3)、CH2OCH(CH3)OCH2CH(OH)CH2、CH2OCH(CH3)OCH2CH2、CH2OCH(CH3)OC(O)CH2和CH2OC(O)NHCH2CH2。9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中X1是CH2。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中X2是任选地被OH或CO2取代的C1‑3亚烷基。11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中X2是CH2或CH2CO2。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R1是C1‑6烷基。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R1是丙基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中R2选自H和任选地被OH或CO2取代的C1‑3烷基。15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中R2是H或CH2CO2。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中每个R3独立地选自H和C1‑3烷基。17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中每个R3是H。18.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中每个R3是甲基或乙基。19.根据权利要求1或2所述的方法，其中：L1是CO或PO2；X1是任选地被OH或CO2取代的C1‑3亚烷基；X2是任选地被OH或CO2取代的C1‑3亚烷基；R1是C1‑6烷基；R2选自H和任选地被OH或CO2取代的C1‑3烷基；每个R3独立地选自H和C1‑3烷基。20.根据权利要求1或2所述的方法，其中：L1是CO或PO2；X1是C1‑4亚烷基；X2是任选地被OH或CO2取代的C1‑3亚烷基；R1是C1‑6烷基；R2选自H和任选地被CO2取代的C1‑3烷基；每个R3独立地选自H和C1‑3烷基。
21.根据权利要求1所述的方法，其中：L1是PO2；X1是C1‑4亚烷基；X2是任选地被OH或CO2取代的C1‑3亚烷基；R1是C1‑6烷基；R2选自H和任选地被CO2取代的C1‑3烷基；每个R3独立地选自H和C1‑3烷基。22.根据权利要求2所述的方法，其中：L1是CO；X1是C1‑4亚烷基；X2是任选地被OH或CO2取代的C1‑3亚烷基；R1是C1‑6烷基；R2选自H和任选地被CO2取代的C1‑3烷基；每个R3独立地选自H和C1‑3烷基。23.根据权利要求1所述的方法，其中式VI的化合物是式II的化合物：或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求1所述的方法，其中所述式VI的化合物是式III的化合物：或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求2所述的方法，其中所述式VII的化合物是式IV的化合物：或其药学上可接受的盐。26.根据权利要求2所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：特拉维克塔治疗私人有限公司，
类型：发明
国别省市：