一种肿瘤抑制肽制造技术

本发明专利技术提供一种肿瘤抑制肽，所述多肽为内皮抑素N端长45个氨基酸残基以内的片段，且至少含有N端第1

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤抑制肽
[0001]本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/CN2016/090800、国际申请日为2016年7月21日、进入中国国家阶段的申请号为201680044076.1、专利技术名称为“一种肿瘤抑制肽”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于肿瘤治疗领域，具体涉及一种用于抑制、治疗肿瘤的多肽，所述多肽的氨基酸序列是内皮抑素N端第1个氨基酸残基起长45个氨基酸以内的片段。

技术介绍

[0003]内皮抑素是1997年O
’
Reilly等从培养的小鼠内皮细胞瘤(EOMA)上清中分离纯化的一种内源性血管生成抑制剂，为20kd分子量蛋白质，来源于XVIII型胶原蛋白的水解产物。实验表明，内皮抑素对血管内皮和肿瘤细胞发挥抑制作用。由于重组的内皮抑素难于复性等困难因素，美国EntreMed公司放弃了重组内皮抑素的临床研究，目前尚无法大量制备具有较高体外活性的内皮抑素。
[0004]内皮抑素序列中由N端第1、3、11位三个组氨酸及第76位的天冬氨酸残基组成的锌离子结合位点，内皮抑素与锌离子结合对其活性至关重要。据报道，来源于内皮抑素N端的多肽具有一定的抑制血管内皮细胞和肿瘤细胞的活性(Cancer Res.2005；65(9):3656
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63，美国专利US7524811B2)。然而上述试验也显示，从人内皮抑素来源含有N端1
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25位氨基酸的多肽不能显著抑制接种于小鼠动物模型上的人源肿瘤的生长，内皮抑素衍生肽的活性有待提高。/>
技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种多肽，所述多肽为内皮抑素N端长45个氨基酸残基以内的片段，且至少含有N端第1
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20位氨基酸残基，且其中所述内皮抑素N端第2位氨基酸残基和第18位氨基酸残基分别选自下组：
[0006]第2位氨基酸第18位氨基酸AMRINKDE、M、T或YQA或HES或VHA或SLR、E或SKVML或W
FTPC或VTN、G、K、M、F、S或TWC、E、I、K、S或YYR、H、W或VVD或S
[0007]且任选地，所述内皮抑素N端第17位氨基酸为S、A、L、I或T，和/或第20位氨基酸残基为S或T，和/或如果含有第21位和/或第22位氨基酸残基，则第21位氨基酸残基为G、A、L、I或V，和/或第22位氨基酸残基为G、A、L、I或V；
[0008]优选地，所述内皮抑素的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
[0009]在一个具体实施方式中，所述多肽至少含有SEQ ID NO：38第1－22位氨基酸残基，且第2和18位氨基酸残基如前文所述。
[0010]在一个具体实施方式中，所述多肽至少含有SEQ ID NO：38第1－25位氨基酸残基，且第2和18位氨基酸残基如前文所述。
[0011]在一个具体实施方式中，所述多肽至少含有SEQ ID NO：38第1－22位氨基酸残基，优选至少含有SEQ ID NO：38第1－25位氨基酸残基，且第2位氨基酸残基为T，第18位氨基酸残基为N、G、K、M、F、S或T，且第17、20、21和22位氨基酸如前文所述。
[0012]在一个具体实施方式中，所述多肽至少含有SEQ ID NO：38第1－22位氨基酸残基，优选至少含有SEQ ID NO：38第1－25位氨基酸残基，且第18位氨基酸残基为N，第2位氨基酸残基为T，且第17、20、21和22位氨基酸如前文所述。
[0013]在一个具体实施方式中，所述多肽至少含有SEQ ID NO：38第1－22位氨基酸残基，优选至少含有SEQ ID NO：38第1－25位氨基酸残基，且第18位氨基酸残基为S，第2位氨基酸残基为E、H、L、T、W或V，且第17、20、21和22位氨基酸如前文所述。
[0014]在一个具体实施方式中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:4、5、6、7、27－30、39或41所示。
[0015]在一个具体实施方式中，所述多肽由SEQ ID NO:38组成，其中，第2位氨基酸残基为T，第18位氨基酸残基为N或S，且第17、20、21和22位氨基酸如前文所述。
[0016]在一个具体实施方式中，所述多肽选自由SEQ ID NO:4第1到第39、38、37、36、34、33、32、31、29、28、27或26位氨基酸残基组成的氨基酸序列，以及由SEQ ID NO:39第1到第39、38、37、36、35、34、33、32、31、29、28、27、26或25位氨基酸残基组成的氨基酸序列。
[0017]在一个具体实施方式中，所述多肽N端第1位氨基酸残基是组氨酸，该组氨酸被甲酰化、乙酰化、丙酰化或丁酰化修饰，其C端第1位氨基酸可被PEG、胆固醇或酰胺化修饰。
[0018]在一个具体实施方式中，所述多肽选自：
[0019]HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGGMRGIRGAD；
[0020]Ac
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HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGGMRGIRGAD；
[0021]HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGGMRGIRGAD
‑
NH2；
[0022]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGGMRGIRGAD
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NH2；
[0023]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGGMRG
‑
NH2；
[0024]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGGMRGIRGADFQCFQ
‑
NH2；
[0025]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGGMRGIRGADFQCFQQARAV
‑
NH2；
[0026]HTHRDFQPVLHLVALNSNLSGGMRGIRGAD；
[0027]Ac
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HTHRDFQPVLHLVALNSNLSGGMRGIRGAD；
[0028]HTHRDFQPVLHLVALNSNLSGGMRGIRGAD
‑
NH2；
[0029]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNSNLSGGMRGIRGAD
‑
NH2；
[0030]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNASLSGGMRGIRGAD
‑
NH2；
[0031]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNSSLTGGMRGIRGAD
‑
NH2；
[0032]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNASLTGGMRGIRGAD
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NH2；和
[0033]Ac
‑
HTHRDFQPVLHLVALNSSLSGG本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽，其特征在于，所述多肽为内皮抑素N端长45个氨基酸残基以内的片段，且至少含有N端第1
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20位氨基酸残基，且其中所述内皮抑素N端第2位氨基酸残基为K，第18位氨基酸残基选自D、C、G、K、P或V，优选为V。2.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述内皮抑素N端第17位氨基酸为S、A、L、I或T；和/或，第20位氨基酸残基为S或T；和/或，如果含有第21位和/或第22位氨基酸残基，则第21位氨基酸残基为G、A、L、I或V，和/或第22位氨基酸残基为G、A、L、I或V。3.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述内皮抑素的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。4.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽至少含有SEQ ID NO：38第1－22位氨基酸残基，优选至少含有SEQ ID NO：38第1－25位氨基酸残基，或由SEQ ID NO:38所示氨基酸序列组成，且第2和18位氨基酸残基如权利要求1所述。5.如权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏利，
申请(专利权)人：上海贺普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：