一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用，所述的氟化Cy7化合物结构式如下：其合成方法如下：1、在氮气保护下，2

【技术实现步骤摘要】
一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术属于磁共振成像
，具体涉及一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]目前，利用影像学手段在疾病的早期检测与治疗等方面发挥着越来越重要的作用。磁共振成像(MRI)因无电离辐射、组织对比度高和时间、空间分辨率高等优点，具有其他成像技术不可比拟的优越性和广阔的发展前景。传统MRI信号的来源通常为质子(主要为身体中的水和脂肪等)，因此具有很强的背景信号的干扰，所以发展杂核MRI(如3He、
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F、
31
P、
129
Xe)可以提高成像对比度。
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F的旋磁比仅低于1H，且具有天然丰度为100％、响应范围较宽等优势可以进一步提高成像灵敏度。而荧光成像(FLI)的灵敏度通常都是在微摩尔量级，将磁共振成像和荧光成像相结合，可以综合两种成像方法的优点，获取更多的成像信息。
[0003]硝基还原酶(NTR)通常在缺氧环境的肿瘤组织中过表达，因此对NTR的选择性和高效检测具有重要的临床意义，通过磁共振和荧光的方法来快速、准确的识别NTR，对肿瘤的早发现早治疗具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]基于上述现有技术，本专利技术提供了一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用，该化合物具有被动靶向能力，能够在肿瘤区域富集，且能在肿瘤过表达的标志物硝基还原酶和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的作用下被还原，生成新的化合物可造成F的化学位移变化和荧光激发波长的改变，使得肿瘤区域通过
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F MRI和荧光成像的方法进行显影成像，从而实现肿瘤的诊断。
[0005]该化合物的合成方法简单，合成成本相对较低，适合大规模生产。
[0006]实现本专利技术上述目的所采用的技术方案为：
[0007]一种氟化Cy7化合物，其结构式如下：
[0008][0009]一种氟化Cy7化合物的合成方法，包括如下步骤：
[0010]1、在氮气保护下，2
‑
氟
‑5‑
硝基苯肼与3
‑
甲基
‑2‑
丁酮发生环化反应，生成式(Ⅰ)化合物，反应式如下：
[0011][0012]2、在氮气保护下，式(Ⅰ)化合物和1,3
‑
丙磺酸内酯发生亲和加成反应，生成式(Ⅱ)化合物，反应式如下：
[0013][0014]3、环己酮与三氯氧磷发生氧化反应，生成式(Ⅲ)化合物，反应式如下：
[0015][0016]4、在碱存在的条件下，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物发生迈克尔加成反应，生成所述的氟化Cy7化合物，反应式如下：
[0017][0018]进一步，所述的环化反应的温度为95
‑
110℃，时间为3
‑
6h。
[0019]进一步，所述的亲和加成反应的温度为110
‑
120℃，时间为24
‑
36h。
[0020]进一步，所述的氧化反应的温度为50
‑
60℃，时间为6
‑
10h。
[0021]进一步，所述的迈克尔加成反应的温度为45
‑
60℃，时间为3
‑
6h。
[0022]进一步，所述的碱为无水乙酸钠或碳酸铯。
[0023]一种氟化Cy7化合物在制备对硝基还原酶进行识别的磁共振成像剂和荧光成像探剂方面的应用。
[0024]进一步，所述的氟化Cy7化合物可用于制备磁共振成像和荧光成像的双模态显影剂。
[0025]与现有技术相比，本专利技术的优点与有益效果在于：
[0026]1、该化合物可具有被动靶向能力，能够在肿瘤区域富集，且具有一个较长的血液循环时间，同时硝基还原酶(NTR)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)在肿瘤环境中过表达，而该化合物在NTR和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的作用下，其上的硝基(
‑
NO2)被还原成氨基(
‑
NH2)，这种强吸电子基团(
‑
NO2)被还原成强供电子基团(
‑
NH2)，再通过π
‑
π共轭结构进行传递，可造成F的化学位移变化和荧光最大激发波长的改变，通过荧光成像和
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F MRI两种成像模式进行可视化，可对肿瘤区域进行精准诊断。
[0027]2、该化合物荧光激发波长发生改变后，荧光激发波长在近红外区域，有效地减少了背景荧光信号的干扰，并且具备较深的组织穿透深度，可大大提高荧光成像的灵敏度和准确度。
[0028]3、该化合物具备较好的生物安全性，水分散性好，适合用于活体MRI，在肿瘤的早期诊断方面具有很好的应用前景。
[0029]4、该化合物制备方法简单，原料便宜易得，合成条件相对简单，合成成本相对较低，产率较高，适合大规模生产。
附图说明
[0030]图1为实施例1制备的氟化Cy7化合物的紫外
‑
可见吸收光谱和荧光发射光谱图。
[0031]图2为实施例1制备的氟化Cy7化合物、商用Cy7和商用ICG的荧光稳定性比较图。
[0032]图3为实施例1制备的氟化Cy7化合物在NTR、NADH作用下的荧光信号变化图。
[0033]图4为实施例1制备的氟化Cy7化合物在NTR、NADH作用下的
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F NMR变化图。
[0034]图5为实施例1制备的氟化Cy7化合物在NTR、NADH作用下的活体肿瘤的荧光成像图。
[0035]图6为实施例1制备的氟化Cy7化合物在NTR、NADH作用下的溶液
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F MRI变化图。
[0036]图7为实施例1制备的氟化Cy7化合物在NTR、NADH作用下的活体肿瘤的
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F MRI变化图。
具体实施方式
[0037]下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。
[0038]实施例1
[0039]1、2
‑
氟
‑5‑
硝基苯肼的合成
[0040]1.1、称取2
‑
氟
‑5‑
硝基苯胺20g(128.0mmol，1.0eq)于500mL圆底烧瓶中，接着向圆底烧瓶中加入160mL12 mol/L浓盐酸，在室温下搅拌30min，然后将圆底烧瓶转移到低温反应浴(
‑
25℃)中继续搅拌10min；
[0041]1.2、称取NaNO210.6 g(153.6mmol，1.2eq)用30mL纯水溶解，得到NaNO2溶液，用恒压滴液漏斗将NaNO2溶液逐滴加入到圆底烧瓶中，滴加完成后继续反应1h；
[0042]1.3、称取二水合氯化亚锡57.7g(255.7mmol，2.0eq)用150mL浓盐酸溶解，得到氯化亚锡盐酸溶液，将氯化亚锡盐酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟化Cy7化合物，其特征在于其结构式如下：2.一种权利要求1所述的氟化Cy7化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：2.1、在氮气保护下，2
‑
氟
‑5‑
硝基苯肼与3
‑
甲基
‑2‑
丁酮发生环化反应，生成式(Ⅰ)化合物，反应式如下：2.2、在氮气保护下，式(Ⅰ)化合物和1,3
‑
丙磺酸内酯发生亲和加成反应，生成式(Ⅱ)化合物，反应式如下：2.3、环己酮与三氯氧磷发生氧化反应，生成式(Ⅲ)化合物，反应式如下：2.4、在碱存在的条件下，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物发生迈克尔加成反应，生成所述的氟化Cy7化合物，反应式如下：
3.根据权利要求1所述的氟化Cy7化合物的合成方法，其特征在于：所述的环化反应的温度为95
‑
110℃，时间为3
‑
6h。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：周欣，肖龙，陈世桢，李昱，叶朝辉，
申请(专利权)人：中国科学院精密测量科学与技术创新研究院，
类型：发明
国别省市：