治疗胃肠障碍和炎性障碍的方法和组合物技术

本公开一般地涉及细菌菌株和细菌菌株混合物，例如真杆菌属、拟杆菌属和罗斯氏菌属细菌菌株及其混合物。本公开进一步涉及使用细菌菌株和细菌菌株混合物治疗胃肠障碍(例如，溃疡性结肠炎、炎性障碍和/或生态失调)的方法。炎性障碍和/或生态失调)的方法。炎性障碍和/或生态失调)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗胃肠障碍和炎性障碍的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年9月13日提交的美国临时专利申请序列号62/730,792、2018年9月21日提交的美国临时专利申请序列号62/734,495、2018年10月18日提交的美国临时专利申请序列号62/747,391和2018年12月20日提交的美国临时专利申请序列号62/782,666的权益和优先权。
[0003]序列表
[0004]本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，其全部内容通过引入并入本文。该于2018年12月19日创建的ASCII拷贝的名称为ASP
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056_SL.txt，大小为17,078,089字节。

技术介绍

[0005]胃肠道(GI)和其他器官系统是复杂的生物系统，其包括许多不同生物(包括不同的细菌菌株)的群落。数百种不同的物种可能在健康人的胃肠道和其他器官中形成共生群落。此外，肠道中存在的微生物不仅对消化健康起着至关重要的作用，还影响免疫系统。
[0006]生物系统(例如胃肠道)中的干扰或不平衡可能包括肠道中细菌类型和数量的变化，这可能导致疾病状态的发展或可能是疾病状态的指示。患有某些疾病(例如胃肠障碍)的患者可能具有与健康人不同的微生物群谱。例如，溃疡性结肠炎(UC)与结肠微生物群落结构的改变和不平衡(生态失调)有关，随着时间的推移，细菌种类多样性和稳定性降低。在此类生态失调的环境中，微生物群功能可能改变，导致对病原体的敏感性增加、代谢概况发生变化或诱导可导致局部或系统性炎症或自身免疫的促炎性信号。
[0007]溃疡性结肠炎(UC)是一种炎性肠病(IBD)，是一种影响结肠的特发性慢性炎性障碍。其特征在于从直肠开始并到达近侧结肠不同程度的粘膜炎症的复发和缓解。用于治疗UC的药物包括美沙拉嗪、皮质类固醇、口服免疫抑制药物和针对TNF
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α和α4β7淋巴细胞整联蛋白的单克隆抗体。氨基水杨酸盐(美沙拉嗪，5
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ASA)是治疗轻度至中度活动期UC的标准治疗药物。然而，大量轻度至中度活动期的UC患者对仅使用美沙拉嗪的一线治疗没有充分反应，因此需要引入毒性更强的免疫抑制药物。例如，系统性免疫抑制剂(包括生物药物)通常用于治疗对仅使用美沙拉嗪(5
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ASA)的治疗没有充分反应的中重度UC患者。多达15％的UC患者需要进行结肠切除术(Ungaro等,Lancet 389(10080):1756
‑
1770(2017))。
[0008]大量患有胃肠障碍的患者无法对一线治疗产生充分反应，这突出表明本领域需要能够有效治疗该部分患者的药物组合物和方法。

技术实现思路

[0009]本公开总体上涉及细菌菌株和细菌菌株混合物，例如真杆菌属(Eubacterium)、拟杆菌属(Bacteroides)和罗斯氏菌属(Roseburia)细菌菌株及其混合物。公开的细菌菌株或细菌菌株混合物可用于治疗胃肠障碍和/或炎性障碍，包括例如生态失调和/或免疫介导的炎性障碍，例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和其他形式的炎性肠病(IBD)。
[0010]例如，在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：包含至少两个细菌物种
的细菌混合物，其每一个细菌物种选自：拟杆菌属物种、真杆菌属物种和罗斯氏菌属物种；和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，考虑的细菌混合物包含拟杆菌属物种、真杆菌属物种和罗斯氏菌属物种。在某些实施方式中，考虑的细菌混合物基本上由拟杆菌属物种、真杆菌属物种和罗斯氏菌属物种组成。在某些实施方式中，所述细菌混合物中的拟杆菌属物种为多形拟杆菌。在某些实施方式中，所述细菌混合物中的所述真杆菌属物种为霍氏真杆菌。在某些实施方式中，所述细菌混合物中的所述罗斯氏菌属物种为人罗斯氏菌。在某些实施方式中，考虑的细菌混合物为冷冻干燥的粉末形式。在某些实施方式中，公开的细菌混合物能够增加人细胞(例如THP
‑
1巨噬细胞或PBMC)中至少一种抗炎性基因产物(例如IL
‑
10和/或CCL
‑
18)的产生。在某些实施方式中，公开的细菌混合物能够减少或减弱人细胞(例如THP巨噬细胞或PBMC细胞)中至少一种促炎性基因产物(例如IL
‑
6、IL
‑
12、IL
‑
17和/或TNF
‑
α)的产生。在某些实施方式中，公开的细菌混合物能够减少或防止或者增加人细胞(例如上皮细胞)单层(例如，用TNF
‑
α处理的HT29MTX
‑
E12细胞单层)的屏障完整性。在某些实施方式中，公开的细菌混合物能够诱导或增加人细胞(例如，THP
‑
1巨噬细胞)中的自噬作用。在某些实施方式中，公开的细菌混合物能够减少或减弱细胞、组织或受试者中脂笼蛋白
‑
2/NGAL的产生。
[0011]在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的胃肠障碍的方法。考虑的方法包括向所述受试者施用有效量的公开的药物组合物、药物单元或细菌菌株。
[0012]在一些实施方式中，所述方法包括向受试者施用至少2个细菌菌株，每一个细菌菌株均选自拟杆菌属物种菌株、真杆菌属物种菌株和罗斯氏菌属物种菌株。在某些实施方式中，每一个细菌菌株均为冷冻干燥的粉末形式。
[0013]考虑的胃肠障碍包括，例如，生态失调和/或免疫介导的炎性障碍，例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和其他形式的炎性肠病(IBD)。
[0014]另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的溃疡性结肠炎(UC)的方法。考虑的方法包括向所述受试者施用有效量的公开的药物组合物、药物单元或细菌菌株。考虑的受试者可能对先前的UC治疗(例如美沙拉嗪)的施用反应不充分。例如，考虑的受试者之前可能已口服≥2.4g/天的美沙拉嗪至少8周。
[0015]另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的生态失调的方法。考虑的方法包括向所述受试者施用有效量的公开的药物组合物、药物单元或细菌菌株。在某些实施方式中，所述受试者还患有胃肠障碍。
[0016]在另一方面，本文提供了一种改变有需要的受试者的肠道微生物组的方法。考虑的方法包括向所述受试者施用有效量的公开的药物组合物、药物单元或细菌菌株。在某些实施方式中，所述受试者还患有胃肠障碍。
[0017]在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的炎性障碍的方法。考虑的方法包括向所述受试者施用有效量的公开的药物组合物、药物单元或一种或多种细菌菌株。
[0018]考虑的方法可进一步包括，例如，对受试者施用皮质类固醇、用抗生素对受试者进行预处理、对受试者施用抗生素或对受试者施用益生元。
[0019]本公开的这些和其他方面和特征描述于以下具体说明和权利要求中。
附图说明
[0020]参考以下附图可以更全面地理解本公开。
[0021]图1描绘了个体和混合菌群分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：包含至少两个细菌物种的营养体细菌混合物，其每一个细菌物种选自：拟杆菌属(Bacteroides)物种、真杆菌属(Eubacterium)物种和罗斯氏菌属(Roseburia)物种，其中所述细菌混合物为冷冻干燥形式；和药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述细菌混合物包含拟杆菌属物种、真杆菌属物种和罗斯氏菌属物种。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述细菌混合物基本上由拟杆菌属物种、真杆菌属物种和罗斯氏菌属物种组成。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，其中所述拟杆菌物种为多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌基因组包含与SEQ ID NO:2具有至少约95％同一性的16s rRNA基因序列。6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌基因组包含与SEQ ID NO:33
‑
390中任一项具有至少约70％同一性的核苷酸序列。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌基因组包含与SEQ ID NO:33
‑
390中任一项具有至少约90％同一性的核苷酸序列。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌基因组包含SEQ ID NO:33
‑
390中任一项的核苷酸序列。9.根据权利要求4
‑
8中任一项所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌能够增加人THP
‑
1巨噬细胞和/或PBMC中IL
‑
10和/或CCL
‑
18的产生。10.根据权利要求4
‑
9中任一项所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌能够减少或减弱细胞、组织或受试者中脂笼蛋白
‑
2/NGAL的产生。11.根据权利要求4
‑
10中任一项所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌能够提高HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。12.根据权利要求4
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌能够提高用TNF
‑
α处理的HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。13.根据权利要求4
‑
12中任一项所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌能够提高人THP
‑
1巨噬细胞中的自噬作用。14.根据权利要求4
‑
13中任一项所述的药物组合物，其中所述多形拟杆菌为BTH01菌株，其保藏号为DSM
‑
32919。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的药物组合物，其中所述真杆菌属物种为霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌基因组包含与SEQ ID NO:3具有至少约95％同一性的16s rRNA基因序列。17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌基因组包含与SEQ ID NO:391
‑
523中任一项具有至少约70％同一性的核苷酸序列。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌基因组包含与SEQ ID NO:391
‑
523中任一项具有至少约90％同一性的核苷酸序列。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌基因组包含SEQ ID NO:391
‑
523中任一项的核苷酸序列。20.根据权利要求15
‑
19中任一项所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌能够增加人THP
‑
1巨噬细胞和/或PBMC中IL
‑
10和/或CCL
‑
18的产生。21.根据权利要求15
‑
20中任一项所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌能够减少或减弱细胞、组织或受试者中脂笼蛋白
‑
2/NGAL的产生。22.根据权利要求15
‑
21中任一项所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌能够提高HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。23.根据权利要求15
‑
22中任一项所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌能够提高用TNF
‑
α处理的HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。24.根据权利要求15
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌能够提高人THP
‑
1巨噬细胞中的自噬作用。25.根据权利要求15
‑
24中任一项所述的药物组合物，其中所述霍氏真杆菌为EHA01菌株，其保藏号为DSM
‑
32920。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的药物组合物，其中所述罗斯氏菌属物种为人罗斯氏菌(Roseburia hominis)。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌基因组包含与SEQ ID NO:1具有至少约95％同一性的16s rRNA基因序列。28.根据权利要求26或27所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌基因组包含与SEQ ID NO:4
‑
32中任一项具有至少约70％同一性的核苷酸序列。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌基因组包含与SEQ ID NO:4
‑
32中任一项具有至少约90％同一性的核苷酸序列。30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌基因组包含SEQ ID NO:4
‑
32中任一项的核苷酸序列。31.根据权利要求26
‑
30中任一项所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌能够增加人THP
‑
1巨噬细胞和/或PBMC中IL
‑
10和/或CCL
‑
18的产生。32.根据权利要求26
‑
31中任一项所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌能够减少或减弱细胞、组织或受试者中脂笼蛋白
‑
2/NGAL的产生。33.根据权利要求26
‑
32中任一项所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌能够提高HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。34.根据权利要求26
‑
33中任一项所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌能够提高用TNF
‑
α处理的HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。35.根据权利要求26
‑
34中任一项所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌能够提高人THP
‑
1巨噬细胞中的自噬作用。36.根据权利要求36
‑
35中任一项所述的药物组合物，其中所述人罗斯氏菌为RHO01菌株，其保藏号为DSM
‑
32921。37.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够增加人THP
‑
1巨噬细胞和/或PBMC中IL
‑
10和/或CCL
‑
18的产生。38.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够减少或
减弱细胞、组织或受试者中脂笼蛋白
‑
2/NGAL的产生。39.根据权利要求1
‑
38中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够提高HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。40.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够提高用TNF
‑
α处理的HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。41.根据权利要求1
‑
40中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够提高人THP
‑
1巨噬细胞中的自噬作用。42.根据权利要求1
‑
41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物赋型剂选自纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、硬脂基富马酸酯或其药学上可接受的盐，及其任何组合；或选自填料、粘合剂、崩解剂及其任何组合。43.根据权利要求1
‑
42中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含冷冻保护剂。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述冷冻保护剂选自果寡糖、海藻糖及其混合物。45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述果寡糖是46.根据权利要求1
‑
45中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适用于浓注施用或大丸释放。47.根据权利要求1
‑
46中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适合于向受试者直肠递送。48.根据权利要求1
‑
46中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适合于向受试者口服递送。49.根据权利要求1
‑
48中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成胶囊、片剂、囊片、丸剂、糖锭剂、锭剂、粉末或颗粒。50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成胶囊。51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊为双组分胶囊。52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述双组分胶囊是胶囊内胶囊。53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述胶囊内胶囊包含：包含内药物组合物的内胶囊，所述内药物组合物包含所述营养体细菌混合物，其中所述内胶囊具有反向肠溶聚合物包衣；和包封所述内胶囊并包含外组合物的外胶囊，所述外组合物包含所述营养体细菌混合物，其中所述外胶囊具有肠溶聚合物包衣。54.一种药物组合物，其包含：包含至少两个细菌物种的细菌混合物，每一个细菌物种选自：拟杆菌属物种、真杆菌属物种和罗斯氏菌属物种，其中所述细菌混合物能够增加IL
‑
10和/或CCL
‑
18的产生和/或提高肠屏障完整性和/或提高人细胞中的自噬作用和/或减少或减弱细胞、组织或受试者中的脂笼蛋白
‑
2/NGAL的产生；和药学上可接受的赋形剂。55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够增加人THP
‑
1巨噬细胞和/或PBMC中IL
‑
10和/或CCL
‑
18的产生。
56.根据权利要求54或55所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够提高HT29MTX
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E12细胞单层的屏障完整性。57.根据权利要求54
‑
56中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够提高用TNF
‑
α处理的HT29MTX
‑
E12细胞单层的屏障完整性。58.根据权利要求54
‑
57中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够提高人THP
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1巨噬细胞中的自噬作用。59.根据权利要求54
‑
58中任一项所述的药物组合物，其中所述细菌混合物能够减少或减弱细胞、组织或受试者中脂笼蛋白
‑
2/NGAL的产生。60.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述细菌混合物中的所述至少两个细菌物种与单独的每一个细菌物种相比能够协同地作用。61.一种药物单元，其包含：细菌菌株混合物，其包含拟杆菌属物种菌株、真杆菌属物种菌株和罗斯氏菌属物种菌株，其中每一个细菌菌株为冷冻干燥形式，且其中所述药物单元具有至少1
×
108个活细菌生物体；和药学上可接受的赋形剂。62.根据权利要求61所述的药物单元，其中所述营养体细菌菌株混合物包含至少约1
×
109个拟杆菌属物种菌株的活生物体、至少约1
×
109个真杆菌属物种菌株的活生物体和至少约1
×
109个罗斯氏菌属物种菌株的活生物体。63.根据权利要求61或62所述的药物单元，其中所述细菌菌株混合物进一步包含选自果寡糖、海藻糖及其混合物的冷冻保护剂。64.根据权利要求61
‑
63中任一项所述的药物单元，其中所述拟杆菌属物种菌株为多形拟杆菌菌株。65.根据权利要求61
‑
64中任一项所述的药物单元，其中所述真杆菌属物种菌株为霍氏真杆菌菌株。66.根据权利要求61
‑
65中任一项所述的药物单元，其中所述罗斯氏菌属物种菌株为人罗斯氏菌菌株。67.根据权利要求61
‑
66中任一项所述的药物单元，其中所述单元为胶囊。68.根据权利要求67所述的药物单元，其中所述单元是双组分胶囊。69.根据权利要求68所述的药物单元，其中所述双组分胶囊是胶囊内胶囊。70.根据权利要求69所述的药物单元，其中所述胶囊内胶囊包含：包含内药物组合物的内胶囊，所述内药物组合物包含所述细菌菌株混合物，其中所述内胶囊具有反向肠溶聚合物包衣；和包封所述内胶囊和包含外组合物的外胶囊，所述外组合物包含所述细菌菌株混合物，其中所述外胶囊具有肠...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：组装生物科学公司，
类型：发明
国别省市：