用于免疫疗法的组合物和方法技术

本发明专利技术提供用于增强对癌症和病原体的免疫应答的方法和组合物。其涉及具有抗原受体的免疫应答细胞，该抗原受体可以是嵌合抗原受体(CAR)，该免疫应答细胞表达导入的对于免疫调节分子的配体。在具体实施方式中，基因工程化的免疫应答细胞为抗原导向的且耐受免疫抑制和/或具有增强的免疫激活特性。和/或具有增强的免疫激活特性。和/或具有增强的免疫激活特性。

【技术实现步骤摘要】
用于免疫疗法的组合物和方法
[0001]本申请是2015年10月26日提交到中华人民共和国国家知识产权 局的专利技术名称为“用于免疫疗法的组合物和方法”、申请号为
ꢀ“
201480023701.5”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]优先权声明
[0003]本申请要求2013年2月26日提交的美国临时申请第61/769,543 号优先权，其内容通过引用的方式全部并入本文。
[0004]资助信息
[0005]本申请在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)提供 的基金CA95152、CA138738、CA059350和CA08748下由政府支持而 完成。政府对本专利技术具有某些权利。
专利

[0006]本专利技术提供用于提高对于癌症和病原体的免疫应答的方法和组合 物。其涉及具有抗原受体的免疫应答细胞，该抗原受体可以是嵌合抗 原受体(CAR)，该免疫应答细胞表达导入的用于免疫调节分子的配体。 在具体实施方式中，基因工程化的免疫应答细胞是抗原导向的，耐受 免疫抑制，并且/或者具有提高的免疫激活特性。

技术介绍

[0007]尽管目前可提供多种疗法，但大多数成人B
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细胞恶性肿瘤，包括 急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金 氏淋巴瘤是不可治愈的。使用基因改造的自体T细胞的过继疗法 (adoptive therapy)已经在黑色素瘤和惰性B细胞恶性肿瘤中表现出有 治疗效能的证据。通过导入编码对这些抗原特异的称作嵌合抗原受体 (CAR)的人工T
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细胞受体的基因，T细胞可以修饰成靶向肿瘤相关 的抗原。免疫疗法是具有提供癌症治疗的潜力的靶向疗法。
[0008]但是，恶性细胞经适应而产生免疫抑制性微环境，以保护自身免 于免疫识别和消除。这种“敌对的”肿瘤微环境对涉及刺激免疫应答 的治疗方法例如靶向T细胞疗法提出挑战。因此，迫切需要有用于治 疗瘤形成的新的治疗策略。

技术实现思路

[0009]总的来说，本专利技术提供免疫应答细胞(例如，T细胞、自然杀伤(NK) 细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和调节性T细胞)，其表达具有免 疫细胞激活活性的抗原结合受体(例如，CAR或TCR)以及与具有免 疫抑制活性的抗原(例如，CD47、PD
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1、CTLA
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4及其配体)结合的 单链可变片段(scFv)，从而降低或消除抗原的免疫抑制活性。
[0010]本专利技术还提供免疫应答细胞(例如，T细胞、自然杀伤(NK)细 胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和调节性T细胞)，其表达具有免疫 细胞激活活性的抗原结合受体(例如，CAR或TCR)以及与具有免疫 刺激活性或促炎活性的抗原(例如，CD28、OX
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40、4
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1BB、CD40及 其配
体)结合的单链可变片段(scFv)，从而提高抗原的免疫刺激活性。
[0011]本专利技术还提供免疫应答细胞(例如，T细胞、自然杀伤(NK)细 胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和调节性T细胞)，其表达具有免疫 细胞激活活性的抗原结合受体(例如，CAR或TCR)以及CD40L例 如外源性CD40L(与细胞自身中产生的内源性CD40L相比较，已经直 接或间接导入到细胞中的CD40L(例如，经由包含编码CD40L的核酸 序列的裸核酸的载体))，从而提高抗原的免疫刺激活性。
[0012]因此，本专利技术提供使用这些免疫应答细胞用于治疗瘤形成、感染 性疾病和其他病理的方法。
[0013]在一个方面，本专利技术提供一种分离的免疫应答细胞，其具有抗原 识别受体和可溶性单链可变片段(scFv)，抗原识别受体与抗原结合， 其中该结合激活免疫应答细胞，可溶性单链可变片段(scFv)与具有 免疫抑制活性或免疫刺激活性的多肽结合。
[0014]在另一方面，本专利技术提供一种治疗或预防受试者中的瘤形成的方 法，该方法包括向受试者施用有效量的免疫应答细胞，从而治疗或预 防受试者中的瘤形成，该免疫应答细胞具有抗原识别受体和可溶性单 链可变片段(scFv)，抗原识别受体与第一抗原结合，其中该结合激活 免疫应答细胞，可溶性单链可变片段(scFv)与具有免疫抑制活性或 免疫刺激活性的多肽结合。在非限制性实施方式中，抗原识别受体是 CAR。
[0015]在另一方面，本专利技术提供一种降低受试者中肿瘤负荷的方法，该 方法包括对受试者施用有效量的免疫应答细胞，从而诱导受试者中的 肿瘤细胞死亡，该免疫应答细胞具有抗原识别受体和可溶性单链可变 片段(scFv)，抗原识别受体与第一抗原结合，其中该结合激活免疫应 答细胞，可溶性单链可变片段(scFv)与具有免疫抑制活性或免疫刺 激活性的多肽结合。在另一方面，本专利技术提供一种延长具有瘤形成的 受试者的存活的方法，该方法涉及对受试者施用有效量的免疫应答细 胞，从而延长受试者的存活，该免疫应答细胞具有抗原识别受体和可 溶性单链可变片段(scFv)，抗原识别受体与第一抗原结合，其中该结 合激活免疫应答细胞，可溶性单链可变片段(scFv)与具有免疫抑制 活性或免疫刺激活性的多肽结合。在非限制性实施方式中，抗原识别 受体是CAR。
[0016]在多种非限制性实施方式中，本专利技术提供一种增加受试者中应答 于癌细胞的免疫激活细胞因子的产生的方法，包括对受试者施用免疫 应答细胞，其具有与癌细胞的抗原结合的抗原识别受体并还表达外源 性CD40L。在具体的非限制性实施方式中，免疫激活细胞因子为IL
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12。 在非限制性实施方式中，抗原识别受体是CAR。
[0017]在多种非限制性实施方式中，本专利技术提供一种增加受试者中应答 于病原体的免疫激活细胞因子的产生的方法，包括对受试者施用免疫 应答细胞，其具有与病原体的抗原结合的抗原识别受体并还表达外源 性CD40L。在具体的非限制性实施方式中，免疫激活细胞因子是IL
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12。 在非限制性实施方式中，抗原识别受体是CAR。
[0018]在多种非限制性实施方式中，本专利技术提供一种增加受试者中对于 癌细胞的CD8
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细胞毒性T细胞应答的方法，包括对受试者施用免疫应 答细胞，其具有与癌细胞的抗原结合的抗原识别受体并还表达外源性 CD40L。在非限制性实施方式中，抗原识别受体是CAR。
[0019]在多种非限制性实施方式中，本专利技术提供一种增加受试者中对于 病原体的CD8
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细胞毒性T细胞应答的方法，包括对受试者施用免疫应 答细胞，其具有与病原体的抗原结合的抗原识别受体并还表达外源性 CD40L。在非限制性实施方式中，抗原识别受体是CAR。
[0020]在多种非限制性实施方式中，本专利技术提供一种促进具有癌症的受 试者中树突状细胞成熟的方法，包括对受试者施用免疫应答细胞，其 具有与癌细胞的抗原结合的抗原识别受体并还表达外源性CD40L。在 非限制性实施方式中，抗原识别受体是CAR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种免疫应答细胞，其包含(i)与抗原结合的嵌合抗原受体(CAR)和(ii)可分泌的CD40L。2.根据权利要求1所述的免疫应答细胞，其中所述CAR包含CD3ζ的胞内信号转导结构域，任选地其中所述CAR还包含CD97的胞内结构域或其部分、CD11a
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CD18的胞内结构域或其部分、CD2的胞内结构域或其部分、ICOS的胞内结构域或其部分、CD27的胞内结构域或其部分、CD154的胞内结构域或其部分、CDS的胞内结构域或其部分、OX40的胞内结构域或其部分、4
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1BB的胞内结构域或其部分、CD28的胞内结构域或其部分，或其组合。3.根据权利要求1或2所述的免疫应答细胞，其中所述免疫应答细胞是T细胞、自然杀伤(NK)细胞、可分化出淋巴样细胞的多能干细胞及其组合，任选地其中所述多能干细胞是人胚胎干细胞。4.根据权利要求3所述的免疫应答细胞，其中所述免疫应答细胞是T细胞。5.根据权利要求4所述的免疫应答细胞，其中所述T细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、调节性T细胞或其组合。6.根据权利要求1或2所述的免疫应答细胞，其中所述抗原是肿瘤抗原，任选地其中所述肿瘤抗原选自CD19、MUC16、MUC1、CAIX、CEA、CDS、CD7、CD10、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD133、CD138、巨细胞病毒(CMV)感染细胞抗原、EGP
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2、EGP
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40、EpCAM、Erb
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B2、Erb
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B3、Erb
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B4、FBP、胎儿乙酰胆碱受体、叶酸受体
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【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：