作为Kv3钾通道激活剂的芳基磺酰基噻吩甲酰胺和芳基磺酰基呋喃甲酰胺制造技术

本发明专利技术提供了激活Kv3钾通道的新颖化合物。这些化合物具有结构(I)。本发明专利技术的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv3钾通道激活有响应的障碍的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Kv3钾通道激活剂的芳基磺酰基噻吩甲酰胺和芳基磺酰基呋喃甲酰胺


[0001]本专利技术涉及激活Kv3钾通道的新颖化合物。本专利技术的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv3钾通道激活有响应的障碍的用途。

技术介绍

[0002]电压依赖性钾(Kv)通道响应于膜电位的变化引导钾离子(K
+
)跨过细胞膜，并且可以因此通过调节(增加或降低)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能Kv通道作为由四个α亚基和四个β亚基缔合所形成的多聚体结构而存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个成孔环和一个电压感受器，并且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可以修饰通道复合体的特性以包括但不限于在通道的电生理学或生物物理学特性、表达水平或表达模式方面的改变。
[0003]已经鉴定了九种Kv通道α亚基家族并且称作Kv1至Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大的多样性，该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性、亚家族中同聚亚基和异聚亚基二者的形成以及与β亚基缔合的附加效应(Christie,25Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology[临床和实验药理学与生理学],1995,22,944
‑
951)。
[0004]Kv3通道家族由Kv3.1(由KCNC1基因编码)和Kv3.2(由KCNC2基因编码)、Kv3.3(由KCNC3基因编码)和Kv3.4(由KCNC4基因编码)组成(Rudy和McBain,2001)。Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3主要表达于中枢神经系统(CNS)中，而Kv3.4表达模式还包括周围神经系统(PNS)和骨骼肌(Weiser等人,1994)。尽管Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3通道广泛地分布于脑(小脑、苍白球、丘脑下核、丘脑、听觉脑干、皮质和海马体)中，但它们的表达局限于能够触发短时程的动作电位(AP)并且保持高触发率的神经元群体，诸如快闪抑制性中间神经元(fast
‑
spiking inhibitory interneurons)(Rudy和McBain,2001)。因此，Kv3通道展示出独特的生物物理学特性，使其区别于其他电压依赖性钾通道。Kv3通道在相对高的膜电位(正向大于
‑
20mV)下开始打开并且展现出非常快的激活和失活动力学(Kazmareck和Zhang；2017)。这些特征确保快速复极化，并且使高频触发所需的后超极化的持续时间最小化，而不会影响随后的AP引发和高度。
[0005]在Kv3通道中，Kv3.1和Kv3.2特别富集于gaba能中间神经元，这些gaba能中间神经元包括小清蛋白(PV)和生长抑素中间神经元(SST)(Chow等人,1999)。已经显示，Kv3.2的遗传消除(genetic ablation)可增宽AP并且改变在此神经元群体中高频触发的能力(Lau等人,2000)。此外，这种遗传操纵增加了对惊厥的易感性。在缺乏Kv3.1和Kv3.3的小鼠中观察到相似的表型，证实了这些通道在癫痫中观察到的兴奋性/抑制性平衡中起着至关重要的作用。这在临床水平上得到了证实，因为已显示KCNC1(Kv3.1)基因内的若干个突变会导致人类中罕见形式的癫痫(Muona等人,2015；Oliver等人,2017)。因此，Kv3通道激活剂的正调节剂可以通过增加抑制性中间神经元的活性来恢复与癫痫相关的兴奋性/抑制性失衡。
[0006]除了惊厥易感性(seizure susceptibility)之外，还假定兴奋性/抑制性失衡参
与了在许多精神障碍中观察到的认知功能障碍，这些精神障碍包括精神分裂症和自闭症谱系障碍(Foss
‑
Feig等人,2017)以及双相障碍、ADHD(Edden等人,2012)、焦虑相关性障碍(Fuchs等人,2017)和抑郁症(Klempan等人,2009)。尸体检查研究揭示出患有这些病状的患者中某些gaba能分子标志物的改变(Straub等人,2007；Lin和Sibille,2013)。重要的是，抑制小清蛋白和生长抑素中间神经元向锥体兴奋神经元的投射对于神经网络的同步振荡活动(诸如γ振荡)至关重要(Bartos等人,2007；Veit等人,2017)。最后一类振荡调节来自感觉统合、注意力、工作记忆和认知灵活性的多样认知过程，在精神障碍中特别受影响的区域(Herrmann和Demiralp；2005)。因此，Kv3通道激活剂可以通过增加中间神经元功能来拯救认知功能障碍及其相关的γ振荡改变。
[0007]在阿尔茨海默氏病的临床前水平以及临床水平上观察到癫痫样活动和在γ范围内的振荡改变两者(Palop和Mucke,2016)。尽管目前没有阿尔茨海默氏病中Kv3通道改变的证据，但Kv3激活剂通过其对中间神经元的作用，既可以缓解网络改变，又可以缓解在这种病理和其他神经退行性障碍中观察到的认知异常。
[0008]Kv3.1通道特别富集于听觉脑干中。这种特定神经元群体需要在高达600Hz的高频率下触发AP并且Kv3.1的遗传消除改变了这些神经元跟随高频刺激的能力(Macica等人,2003)。已经显示，此结构中的Kv3.1水平在影响听觉敏感性的各种病症(诸如听力损失(Von Hehn等人,2004)、脆性X(Strumbos等人,2010)或耳鸣)中发生改变，这表明Kv3激活剂可能在这些障碍中具有治疗潜力。
[0009]Kv3.4通道以及在较低程度上的Kv3.1表达于背根神经节中(Tsantoulas和McMahon,2014)。慢性疼痛动物模型中对有害刺激的超敏反应与AP增宽相关(Chien等人,2007)。这种现象部分地是由于Kv3.4表达和功能的改变，从而支持了使用Kv3通道激活剂治疗某些慢性疼痛病症的合理性。
[0010]Kv3.1和Kv3.2广泛分布于视交叉上核内，视交叉上核是负责控制昼夜节律的结构。缺乏Kv3.1和Kv3.2两者的小鼠表现出零碎且改变的昼夜节律(Kudo等人,2011)。因此，Kv3.1通道激活剂可能与以下疾病的治疗有关：睡眠和昼夜节律障碍，以及作为精神障碍和神经退行性障碍的核心症状的睡眠中断。
[0011]Autifony治疗公司(Autifony Therapeutics)正在开发AUT
‑
00206(AUT
‑
6；AUT
‑
002006)，这是一种Kv3亚家族电压门控钾通道调节剂，用于精神分裂症和脆性X的潜在口服治疗。Autifony还在开发另一种Kv3亚家族电压门控钾通道调节剂AUT
‑
00063，用于听力障碍(包括噪声诱导的听力损失)的潜在治疗。这些化合物披露于WO 2017103604和WO 2018020263中。
[0012]虽然患有上述障碍的患者可能有可用的治疗选择，但这些选择中的许多选择缺乏所希望的功效并且伴随有不希望的副作用。因此，对于用于治疗所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物(I)其中X选自由以下组成的组：S和O；R1选自由以下组成的组：H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷氧基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C4硫代烷基、C1‑
C4硫代氟烷基、氟和氯；R2和R6独立地选自由以下组成的组：H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、以及诸如氟和氯的卤素；R3选自由以下组成的组：H、氟和C1‑
C4烷基；R7选自由以下组成的组：H、C1‑
C4烷基、诸如氟和氯的卤素、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4氟烷基和C1‑
C4氟烷氧基；HetAr选自由以下组成的组：5元杂芳基和6元杂芳基；条件是，HetAr不是咪唑、呋喃或噻吩；当R1是C1‑
C4烷基氧基，当R2或R6中的任一个是C1‑
C4烷基时，R1可以与R2或R6形成环；或化合物(I)的药学上可接受的盐；条件是，化合物(I)不选自下表所描绘的化合物(A
‑
F)中的任一个：
2.根据权利要求1所述的化合物(I)，其中X选自由以下组成的组：S和OR1选自由以下组成的组：H、C1‑
C4烷基、C1‑
C4氟烷基、C1‑
C4烷氧基、氟和氯；R2和R6独立地选自由以下组成的组：H和C1‑
C4烷基；
R3选自由以下组成的组：H和C1‑
C4烷基；R7选自由以下组成的组：H和C1‑
C4烷基；HetAr选自由以下组成的组：5元杂芳基和6元杂芳基；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：氢、甲基、二氟甲基、氟、氯和甲氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R2和R6独立地选自由以下组成的组：氢和甲基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中R7选自由以下组成的组：氢和甲基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐，其中HetAr选自由以下组成的组：嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、噁二唑基、异噁唑基和三唑基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
氯苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(吡啶
‑3‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]噻吩
‑2‑
甲酰胺5
‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
N
‑
[(2
‑
甲基嘧啶
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：AG森斯，L，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：