pH/组织蛋白酶B逐级响应聚合物-药物结合物、胶束、及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一系列具有pH/组织蛋白酶B逐级响应特性的聚合物-药物结合物、胶束、及其制备方法和用途。所述聚合物-药物结合物由亲水链段和疏水链段两部分组成，亲水链段主要由聚乙二醇等强亲水性聚合物构成，疏水链段则由如结构式1所示的具有叔氨基结构的聚烷基氨基丙烯酸酯单元和具有Gly-Phe-Leu-Gly多肽连接臂的药物前体单元组成，其中，各个符号如说明书中所定义。此外，本发明专利技术还提供所述聚合物-药物结合物、胶束在肿瘤和炎性疾病的化学治疗以及与免疫治疗和光动力治疗联合应用中的用途。与免疫治疗和光动力治疗联合应用中的用途。与免疫治疗和光动力治疗联合应用中的用途。与免疫治疗和光动力治疗联合应用中的用途。

【技术实现步骤摘要】
pH/组织蛋白酶B逐级响应聚合物-药物结合物、胶束、及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及具有pH/组织蛋白酶B逐级响应药物释放特性的聚合物-药物结合物、胶束和胶束组合物，其制备方法及其医药用途。

技术介绍

[0002]纳米药物是基于纳米技术、材料化学、药剂学以及临床医学等学科发展起来的新型药物递送技术，现已广泛应用于各种疾病的预防、诊断和治疗中。通过药物的纳米化设计，可显著改善药物的体内药动学特征和组织分布，提高药物的递送效率和治疗效能，在临床研究中显示出较大潜力。聚合物-药物结合物是将药物分子通过化学共价键与聚合物大分子相连接而形成的一种药物递送体系，既属于纳米药物递送领域，又可归属于聚合物疗法范畴。和传统纳米药物的物理性包覆相比，聚合物-药物结合物在递送过程中具有更优良的稳定性，并且可有效避免药物早期突释，提高递送可控性。如将疏水性药物分子连结到亲水性聚合物大分子上会极大的提高其水溶性，使其免受机体调理蛋白清除，提高其血液循环时间。此外，两亲性聚合物的自组装胶束化过程会使疏水性药物被包裹于胶束内核，有效避免了外界环境的刺激和降解。
[0003]纳米尺度的聚合物-药物结合物可通过肿瘤组织的EPR效应被动靶向于肿瘤部位，从而提高药物在肿瘤组织的浓度。但是，诸多研究也表明这种局部药物浓度的增加并没有带来疗效的显著提升。纳米药物因其在复杂的肿瘤微环境深部递送的巨大阻力使其对实体肿瘤组织的渗透和分布能力均较差，极大地限制了其临床转化。另有研究表明，具有超小粒径(<6nm)的纳米粒子因其较小的扩散阻力而显示出对实体瘤组织较强的渗透和分布能力，但是，这种超小纳米尺寸的聚合物-药物结合物体内清除率快，靶组织蓄积能力较差，无法充分发挥纳米药物的治疗优势。因此，如何利用病灶部位的独特微环境，结合不同粒径范围的纳米药物的递送优势，开发新型的聚合物-药物结合物系统对于提高药物递送效率和治疗效能，降低药物毒副作用具有重要的科学意义。
[0004]近年来，越来越多的研究者开始将智能响应型递药技术应用于聚合物-药物结合物的设计和开发中，构建具有内源性或外源性智能“开关”效应的聚合物-药物结合物体系，既能够使结合物体系在血液循环中维持足够的稳定性，提高血液循环时间和肿瘤蓄积，又能使蓄积在肿瘤组织的结合物体系在内源性或外源性刺激因子的作用下发生理化性质改变，提高其对肿瘤深部的渗透和分布，达到提高药效的目的。然而，目前报道的智能响应型聚合物-药物结合物体系对体内的疾病信号响应性差、促渗透能力较弱，需要开发具有更快信号响应速度和更强促渗透能力的新型智能响应型聚合物-药物结合物体系。
[0005]为了改善现有技术存在的不足，克服药物递送胞外和胞内双重障碍，本专利技术人经过深入探索，从而实现了本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一系列具有快速酸响应解散促渗透效应和高效胞内释药能力的pH/组织蛋白酶B逐级响应聚合物-药物结合物、包含该结合物制备的胶束、胶束组合物，及其制备方法和医药用途。
[0007]本专利技术所述聚合物-药物结合物中，药物分子(比如化疗药物)通过Gly-Phe-Leu-Gly多肽连接臂共价连结在结合物骨架的疏水链段。在正常生理条件下，药物分子可通过聚合物-药物的自组装而隐藏于胶束的内核，避免被机体降解和对正常组织的毒副作用，而在疾病组织中特异性实现药物在胞外和胞内的pH/组织蛋白酶B逐级响应释放，克服小分子药物递送屏障，提高递送效率和治疗效能。本专利技术的聚合物-药物结合物为肿瘤和炎性疾病的化学治疗提供了更加安全、可靠的用药选择。此外，该结合物也可与免疫治疗和光动力治疗联合应用从而增强其疗效。
[0008]本专利技术的目的在于提供一种具有pH/组织蛋白酶B逐级响应药物释放特性的聚合物-药物结合物。
[0009]本专利技术所述的聚合物-药物结合物，由亲水链段和疏水链段两部分组成。
[0010]其中，亲水链段选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸甲酯磷脂酰胆碱中的一种或多种。
[0011]其中，疏水链段具有如结构式1所示结构：
[0012][0013]其中，R
’
、R”、R
”’
、X1，X2分别选自-H，C1-C12烷基、C1-C12取代烷基，C1-C12环烷基、C1-C12取代环烷基；
[0014]R
””
是聚合反应产生的端基，选自硫醇、硫酯、烷基、环烷基、芳香基，或者端基取代基团，选自荧光分子、光热探针或金属螯合基团。
[0015]R1、R2、R3、R4四个基团可相同也可不同，分别选自C1-C16烷基，C1-C16环烷基、C1-C16芳香基、C1-C16杂芳香基以及上述取代基团；
[0016]a和b分别为1～10的整数；
[0017]x和y均为整数，其和为20～200的整数；
[0018]z为1～10的整数，且x，y，z三个单元可按任意顺序组合排列；
[0019]F为活性药物分子，各个F可不同。
[0020]其中，R
’
、R”、R
”’
可以相同或不同，分别为C1-C6烷基；X1，X2分别为氢；R
””
为三硫代酯。
[0021]R1、R2、R3、R4可以相同或不同，分别为C1-C6烷基；a和b分别为1～5的整数；x和y均为整数，其和为60～100的整数；其他符号如上所述。
[0022]其中，活性药物分子选自化疗药物、光敏剂、荧光淬灭剂、免疫治疗药物和光热探针。
[0023]其中，活性药物分子是化疗药物。
[0024]本专利技术所述的聚合物-药物结合物，其具有如结构式2所示结构：
[0025][0026]其中，Y1可选自-H，C1-C12烷基、C1-C12取代烷基，C1-C12环烷基、C1-C12取代环烷基，羧基及其活泼酯基团、金属螯合基团和马来酰亚胺酯基团；
[0027]n为5～500的整数；
[0028]其他符号同上所示。
[0029]优选的，其中，Y1为C1-C6烷基；n为50-150的整数；其他符号同上所示。
[0030]优选的，本专利技术所述的聚合物-药物结合物，其具有如结构式3所示结构：
[0031][0032][0033]其中，R1’
、R2’
选自如下结构：
[0034][0035]R
””
为三硫代酯。
[0036]x和y之和为70～90；
[0037]F同上所定义。
[0038]其中，活性药物分子选自紫杉烷类以及非紫杉烷类化疗药物。
[0039]本专利技术的另一个目的在于提供聚合物-药物结合物的合成方法。
[0040]本专利技术所述的聚合物-药物结合物的合成方法，包括：RAFT聚合技术合成聚合物-药物结合物大分子及RAFT聚合物端基修饰技术。
[0041]本专利技术的另一个目的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有pH/组织蛋白酶B逐级响应药物释放特性的聚合物-药物结合物，由亲水链段和疏水链段两部分组成。2.根据权利要求1所述的聚合物-药物结合物，其特征在于，其中，亲水链段选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸甲酯磷脂酰胆碱中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的聚合物-药物结合物，其特征在于，其中，疏水链段具有如结构式1所示结构：其中，R
’
、R”、R
”’
、X1，X2分别选自-H，C1-C12烷基、C1-C12取代烷基，C1-C12环烷基、C1-C12取代环烷基；R
””
是聚合反应产生的端基，选自硫醇、硫酯、烷基、环烷基、芳香基，或者端基取代基团，选自荧光分子、光热探针或金属螯合基团。R1、R2、R3、R4四个基团可相同也可不同，分别选自C1-C16烷基，C1-C16环烷基、C1-C16芳香基、C1-C16杂芳香基以及上述取代基团；a和b分别为1～10的整数；x和y均为整数，其和为20～200的整数；z为1～10的整数，且x，y，z三个单元可按任意顺序组合排列；F为活性药物分子，各个F可不同。4.根据权利要求3所述的聚合物-药物结合物，其特征在于，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪贻广，杜洪亮，赵绥，王增辉，王瑶琪，张强，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：