【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于遗传分析的方法和系统
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请依照35U.S.C.
§
119(e)要求2019年4月22日提交的美国申请序列号62/837,034的优先权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
[0003]本专利技术总体涉及遗传分析，并且更具体地涉及用于分析微单倍型以确定复杂DNA混合物中的遗传同一性的方法和系统。
技术介绍
[0004]人类基因组中的序列变异是人体识别和法医学应用的基石。遗传指纹法是一种用于通过其遗传信息(例如RNA、DNA)的特征来识别个体的法医技术。遗传指纹是一小组一个或多个核酸变异，其在所有不相关的个体中可能都不同，因此与指纹一样对个体来说是独一无二的。
[0005]序列变异可用于多种应用的遗传分析，诸如例如检测生物样品中的污染、法医分析、疾病检测和群体遗传学。单核苷酸多态性(SNP)长期以来一直用于此类应用的遗传分析。
[0006]生物样品中的DNA污染是一个普遍存在的问题。污染几乎发生在样品收集/处理的每个阶段。例如，切...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种识别基因组中微单倍型的方法，所述方法包括：a)识别所述基因组的目标区域；b)检测所述目标区域内的单碱基对取代(SBS)从而产生多个序列变体集；c)分析每个变体集的连锁不平衡以识别候选微单倍型；和d)识别所述候选微单倍型。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在所述目标区域侧翼的区域中检测SBS。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述目标区域侧翼的区域包含少于约50、100、150、180或200个能够被短读测序仪测序的核苷酸碱基对。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述目标区域侧翼的区域包含少于约10,000个能够被长读测序仪测序的核苷酸碱基对。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述a)的目标区域具有频率为约10
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90％的SBS。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述目标区域侧翼的区域具有频率为约5
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95％的SBS。7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括校准所述候选微单倍型的截止值以评估样品的污染。8.根据权利要求6所述的方法，其中只有与所述候选微单倍型重叠的DNA序列读取被用于计算污染检测的阈值和污染程度。9.根据权利要求8所述的方法，其中用于校准污染检测阈值和污染程度的DNA序列在计算机中成对混合，交替使用每个DNA序列作为主要样品和污染物。10.根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中在不同个体之间比较具有1个和/或2个微单倍型的SNP集的数量和基因型以评估同一性或污染。11.根据权利要求7所述的方法，其进一步包括利用确定的具有含至少3个微单倍型的单核苷酸多态性(SNP)集的候选微单倍型的频率的截止值来评估样品污染。12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括利用确定的具有含至少4个或更多个微单倍型的SNP集的候选微单倍型的频率的截止值来评估样品污染。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述候选微单倍型对应于一个或多个选自表5、6或7中所列的那些的基因组区域。14.根据权利要求7所述的方法，其中所述样品包括来自肿瘤或液体活检的DNA。15.根据权利要求7所述的方法，其中所述样品包括从福尔马林固定石蜡包埋的块、切片或卷曲切片中提取的DNA。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述液体活检来自羊水、房水、玻璃状液、血液、全血、分馏血、血浆、血清、母乳、脑脊液(CSF)、耵聍(耳垢)、乳糜、chime、内淋巴、外淋巴、粪便、呼气、胃酸、胃液、淋巴、粘液(包括鼻腔引流和痰)、心包液、腹膜液、胸膜液、脓、发炎性分泌物、唾液、呼出气冷凝液、皮脂、精液、痰液、汗液、滑液、眼泪、呕吐物、前列腺液、乳头抽吸液、泪水、汗水、颊拭子、细胞裂解液、胃肠液、活检组织和尿液或其他生物流体。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述样品来自循环肿瘤细胞。18.根据权利要求7所述的方法，其中校准包括分析获自不同种族的人的多个样品中的候选微单倍型。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述候选微单倍型包括具有至少3、4或更多个SNP
序列变体集的SNP集。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述目标区域在基因、内含子和/或外显子内或在基因之间。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述目标区域在外显子组内。22.根据权利要求1的方法，其进一步包括分离包含所述候选微单倍型的DNA。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因组来自人。24.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过分析具有至少3或4个微单倍型的SNP集内单倍型的微单倍型频率的中值、平均值或其他量度来评估样品污染。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括通过识别对所述样品和所述污染物的微单倍型常见或具有特异性的微单倍型来确定样品污染的来源。26.根据权利要求25所述的方法，其中微单倍型信息存储在数据库中以用于与新/同时测序的个体进行比较以识别DNA样品是来自同一个体还是不同个体。27.根据权利要求25所述的方法，其中微单倍型信息存储在数据库中以用于与新/同时测序的个体进行比较以识别特定DNA样品是否污染另一个样品。28.根据权利要求26或27中任一项所述的方法，其中在不同个体之间比较具有1个和/或2个微单倍型的SNP集的数量和基因型以评估同一性或污染。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括确定所述样品和所述污染物的种族。30.根据权利要求1所述的方法，其中仅使用在所述方法中使用的群体中发现的常见基因型来计算微单倍型频率。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述常见基因型以大于1％存在于1000Genomes
TM
或其他数据库中。32.根据权利要求1所述的方法用于评估来自特定来源或供应商或技术人员制备或测序样品的样品质量的用途。33.一种用于检测样品中存在的来自多个受试者的具有至少三个微单倍型的单核苷酸多态性(SNP)集的方法，所述方法包括：a)识别所述样品基因组中的微单倍型，其中识别包括：i)识别所述基因组的目标区域；ii)检测所述目标区域内的单碱基对取代(SBS)从而产生多个序列变体集；和iii)分析每个变体集的连锁不平衡以识别微单倍型；b)确定所述样品中具有至少3个微单倍型的SNP集的数量；和c)量化具有大于2个微单倍型的SNP集的频率以确定所述样品中来自多个受试者的DNA的存在，从而检测所述样品中来自多个受试者的DNA。34.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括从所述样品中分离包含所述微单倍型的DNA。35.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括检测所述目标区域侧翼的基因组区域中的SBS。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述目标区域侧翼的区域包含少于约50、100、150、180或200个能够被短读测序仪测序的核苷酸碱基对。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述目标区域侧翼的区域包含少于约10,000个能够被长读测序仪测序的核苷酸碱基对。38.根据权利要求33所述的方法，其中所述i)的目标区域具有基因型频率为约10
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90％的SBS。39.根据权利要求35所述的方法，其中所述目标区域侧翼的区域具有基因型频率为约5
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95％的SBS。40.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括校准具有大于2、3、4或更多个微单倍型的SNP集的截止值以评估所述样品中来自多个受试者的DNA的存在。41.根据权利要求33所述的方法，其中所述样品包括来自肿瘤或液体活检的DNA。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述液体活检来自羊水、房水、玻璃状液、血液、全血、分馏血、血浆、血清、母乳、脑脊液(CSF)、耵聍(耳垢)、乳糜、chime、内淋巴、外淋巴、粪便、呼气、胃酸、胃液、淋巴、粘液(包括鼻腔引流和痰)、心包液、腹膜液、胸膜液、脓、发炎性分泌物、唾液、呼出气冷凝液、皮脂、精液、痰液、汗液、滑液、眼泪、呕吐物、前列腺液、乳头抽吸液、泪水、汗水、颊拭子、细胞裂解液、胃肠液、活检组织和尿液或其他生物流体。43.根据权利要求41所述的方法，其中所述样品来自循环肿瘤细胞。44.根据权利要求33所述的方法，其中检测来自2个或更多个受试者的具有多于2个微单倍型的SNP集。45.根据权利要求33所述的方法，其中所述样品包括母体DNA和胎儿DNA。46.根据权利要求45所述的方法，其进一步包括区分是胎儿DNA和所述母体DNA。47.根据权利要求46所述的方法，其进一步包括评估除所述母体DNA和所述胎儿DNA之外的DNA的存在。48.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者是人。49.一种用于检测样品中存在的来自多个受试者的具有至少三个微单倍型的单核苷酸多态性(SNP)集的方法，所述方法包括：a)确定所述样品中具有超过两个微单倍型的SNP集的存在或不存在，其中所述SNP集包含多个单碱基对取代并且对应于选自表5和6和7中列出的区域的基因组区域；和b)量化所述SNP集的频率以确定所述样品中来自多个受试者的DNA的存在，从而检测所述样品中来自多个受试者的具有至少3个微单倍型的SNP集。50.一种寡核苷酸组，其包含用于扩增或杂交捕获对应于...
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