一种建立抗药抗体计算阈值群的方法及用于实现该方法的系统技术方案

本发明专利技术属于检测、测量方法技术领域，尤其涉及一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，以及用于实现该方法的系统。所述方法包括：对分析板上的阴性信号值进行对数转化，输出检测结果；根据检测结果，对单个生物体的多次平行检测结果进行对数转化，计算残差值；基于检测结果和所得的残差值对单个生物个体的离群值进行检测，剔除离群值；采用统计方法对剔除离群值后的剩余数据的分布方式进行检验并输出分布方式检验结果，或同时输出图形结果；根据所得的分布方式检验结果和/或图形结果计算指定假阳性率水平下的Cut

【技术实现步骤摘要】
一种建立抗药抗体计算阈值群的方法及用于实现该方法的系统


[0001]本专利技术属于检测、测量方法
，尤其涉及一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，以及用于实现该方法的系统。

技术介绍

[0002]药物在上市前，需要进行一系列药物安全性评价，其中一项就是检测药物的免疫原性，通俗地讲就是检测生物体是否会产生针对该药物的抗体(即抗药抗体Anti
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Drug Antibody，简称ADA)。抗药抗体的检测，目前的业界共识是通过一种类似于半定量的方式来进行检测，因此需要首先建立一个判定的阈值(Cut Point)，当样本的检测值高于此Cut Point值，可认为是生物体产生了抗药抗体。
[0003]Cut Point值的建立，需要通过对一定数量的正常或健康生物体空白样本进行检测，以获取大样本量的生物体在标准状态下的基线水平，在此过程中同时也需要考虑到不同检测员、不同实验时间、不同分析板等等因素之间，对检测本身可能产生的系统性误差。利用一系列的统计学分析手段，综合汇总生物学差异和系统性误差，最终统计分析得到Cut Point值。
[0004]目前业界内已经有相关文献报导(Devanaryan et al.,AAPS,2017,Shankar et al,JPBA,2008)或者药监部门发布的技术指导原则(药物免疫原性研究技术指导原则，国家药品监督管理局；FDA guidance on Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products,2019)，用于指导Cut Point的统计分析。在这些发布的文件里，推荐了一个大致的Cut Point统计分析要点，例如都需要进行方差分析、数据正态分布检验、数据转换、偏态检验等。
[0005]然而在Cut Point的统计分析过程中，采用何种统计方式，何种数据转换方式，并没有一个明确的共识，需要生物分析学家和生物统计学家综合实验研究的具体情况而定。另外，数据的统计分析步骤较多，运用的统计学知识较为复杂，所以对于一般的生物分析学家来说，处理起这些数据可能比较困难且非常容易出错。因此需要一个特异性针对免疫原性Cut Point的计算而开发出来的软件，来帮助生物分析学家快速、准确、高效的对实验数据进行分析。
[0006]因此，提供一种具有普适性、可简单快捷供给生物分析学家使用并且能够有效减少不同分析源数据带来系统误差的方法是很有必要的。

技术实现思路

[0007]为解决现有的建立抗药抗体计算阈值过程繁琐，现有生物分析学家大部分不掌握相应的统计学技巧，在实际计算过程中容易出现错误，并且效率低下、系统误差大等问题，本专利技术提供了一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，以及与其配套、用于实现所述方法的系统。
[0008]本专利技术的目的在于：一、能够提高计算效率和计算准确性，减少系统误差；二、简化计算方式，方便不具备良好统计学计算基础的生物分析学家使用；三、形成系统后能够快速有效地实现自动化计算。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。
[0010]一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，所述方法包括：1)对分析板上的阴性信号值进行对数转化，输出检测结果；2)根据步骤1)的检测结果，对单个生物体的多次平行检测结果进行对数转化，计算单个生物体的多次平行检测结果的残差值；3)基于步骤1)的检测结果和步骤2)所得的残差值对单个生物个体的多次平行检测结果的分析离群值和生物离群值进行检测，剔除分析离群值和生物离群值；4)采用统计方法对步骤3)剔除分析离群值和生物离群值后的剩余数据的分布方式进行检验并输出分布方式检验结果，或同时输出图形结果；5)根据步骤4)所得的分布方式检验结果和/或图形结果计算指定假阳性率水平下的Cut
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Points值群。
[0011]上述方法中，步骤1)对阴性信号值进行初步换算，换算后通过步骤2)计算残差值和步骤3)计算离群值能够减少单个或多个生物体由于多次测量带来的系统误差，提高计算的准确性，随后步骤4)得到实际有效数据，对有效数据的分布方式进行检验得到检验结果并得到与该分布方式检验结果相对应的图形结果，能够方便后续进行的假阳性率代入以及Cut
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Points值群的统计计算，并且对于平行测试而言，所得的分布方式检验结果和图形结果能够代入数据相互验证且重复使用，能够减少不必要的统计计算工作，提高工作效率同时相互检验能够提高最后的计算精度，得到更加精确的Cut
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Points值群范围，生物分析学家能够更加方便且有效地从所得Cut
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Points值群中选取最适宜的Cut
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Points值。
[0012]作为优选，步骤1)所述对数转化采用log10对数转化。
[0013]Log10对数转化简明高效且是相对常规且通用的转化方式。
[0014]作为优选，步骤1)采用Levene's Test统计方法检测不同分析板来源和不同分析板的方差齐性。
[0015]通过上述Levene's Test统计方法对不同分析板来源和不同分析板的方差齐性进行计算检测，能够减少不同的研究员、不同分析批以及不同分析板带来的系统误差。
[0016]并且，相较于其余常见的F
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Test统计方法和Bartlett's Test统计方法等，Levene's Test统计方法能够对正态分布数据进行统计计算的同时，还能够对非正态分布数据进行统计计算，提高本专利技术方法的普适性。尤其在对于解决由于人员、批次等带来的系统误差时，数据分布的无序性相对较强，采用Levene's Test统计方法是相对适用性最高且最合适的方法。
[0017]作为优选，步骤3)所述检测采用k倍分位距检测统计方法和/或采用Dixon's Test统计方法进行。
[0018]所述k倍分位距检测统计方法具体为：首先设定IQR，IQR是interquartile range
的缩写，中文叫四分位距。一组样本记第一个四分位为Q1，第三个四分位为Q3，则IQR＝Q3
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Q1。在离群点检测中，对于小于Q1
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kIQR和大于Q3+kIQR的样本认为是离群点。通常k取1.5，即1.5倍分位距，即1.5*IQR。即离群点检测中小于Q1
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1.5IQR和大于Q3+1.5IQR的为离群点。
[0019]所述Dixon's Test统计方法则也称为Dixon's Q test统计方法，其是较为常见且常用的用于识别和剔除异常值的方法。
[0020]同时采用k倍分位距检测统计方法和Dixon's Test统计方法两者相互结合，实际能够提高检测的准确性，并且使得Dixon's Test统计方法不应当多次使用、重复使用以及适用性有限等问题得到了有效解决。
[0021]作为优选，步骤4)检验并输出分布方式检验结果采用Shapiro Wilk's统本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，其特征在于，所述方法包括：1)对分析板上的阴性信号值进行对数转化，输出检测结果；2)根据步骤1)的检测结果，对单个生物体的多次平行检测结果进行对数转化，计算单个生物体的多次平行检测结果的残差值；3)基于步骤1)的检测结果和步骤2)所得的残差值对单个生物个体的多次平行检测结果的分析离群值和生物离群值进行检测，剔除分析离群值和生物离群值；4)采用统计方法对步骤3)剔除分析离群值和生物离群值后的剩余数据的分布方式进行检验并输出分布方式检验结果，或同时输出图形结果；5)根据步骤4)所得的分布方式检验结果和/或图形结果计算指定假阳性率水平下的Cut
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Points值群。2.根据权利要求1所述的一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，其特征在于，步骤1)所述对数转化采用log10对数转化。3.根据权利要求1所述的一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，其特征在于，步骤1)采用Levene's Test统计方法检测不同分析板来源和不同分析板的方差齐性。4.根据权利要求1所述的一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，其特征在于，步骤3)所述检测采用k倍分位距检测统计方法和/或采用Dixon's Test统计方法进行。5.根据权利要求1所述的一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，其特征在于，步骤4)检验并输出分布方式检验结果采用Shapiro Wilk's统计方法和/或Skewness Test统计方法进行。6.根据权利要求1或5所述的一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，其特征在于，步骤4)所述图形结果形式包括箱形图、Q
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Q图、频数直方图和密度曲线图中的至少一种。7.根据权利要求1所述的一种建立抗药抗体计算阈值群的方法，其特征在于，步骤5)所述指定假阳性率为1～5％；所述Cut
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Points值群包括至少两个Cut
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Points...

【专利技术属性】
技术研发人员：付伟伟，马晓娟，张瑾，徐振兴，曾荣，
申请(专利权)人：安渡生物医药杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：