具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用，其制备方法是将双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的复合溶液制备的水凝胶前体溶液，氯化钙水溶液制备的钙离子溶液，交联剂在室温下混合反应200～500s，得到具有良好止血和抗粘连性能的可注射水凝胶，所述交联剂为N,N'－亚甲基双丙烯酰胺(Bis)。本发明专利技术选择甘氨酸及氨基己酸作为水凝胶的主要成分，进一步引入具有良好止血性能的钙离子，通过自由基聚合反应，金属

【技术实现步骤摘要】
具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于可降解生物医药材料
，具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肾癌是全球常见的肿瘤之一。尽管肾癌的手术治疗及药物治疗取得了进展，但肾癌患者的总体预后仍较差。手术治疗是肾癌患者的首选治疗手段。随着术前检查的完善及手术方式的改进，保留肾单位手术作为T1a期肾肿瘤的首选术式被广泛应用。
[0003]无论选择开放或腹腔镜下手术操作，术后组织粘连的形成成为一个无法避免的问题。手术后组织粘连伴随多种并发症，如慢性腹腔疼痛、肠梗阻等。这些并发症在全球范围内对数十万患者产生了负面影响。尽管许多研究集中在减轻术后炎症反应，溶解纤维蛋白，物理阻挡不同脏器表面接触上，以减少或延缓组织粘连的发生。但在实际应用中存在防粘连效果差、操作性差、湿表面粘附性差等问题。
[0004]另外，在保留肾单位手术中，为了降低缺血再灌注损伤对术后正常肾组织功能产生的负面影响，需要术者缩短术中热缺血时间。因此具有止血效果的材料对于肾癌手术预后具有积极的意义。但是目前关于同时满足抗粘连和止血的新型材料用于开放或腹腔镜下保留肾单位手术的报道仍然十分罕见。
[0005]原位可注射水凝胶在预凝胶状态下，表现出良好的可注射性，可以通过注射或喷雾方式，可在不引起凝胶碎裂的情况下被注射到伤口部位直接施用于创面部位，在短时间内经历转变或响应pH和温度的变化，原位形成水凝胶，并迅速与组织交联。然后原位形成的水凝胶作为抗粘连屏障(Yang,Y.；Liu,X.；Li,Y.；Wang, Y.；Bao,C.；Chen,Y.；Lin,Q.；Zhu,L.,Acta Biomaterialia 2017,62,199
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209)。
[0006]考虑到水凝胶在模拟肾肿瘤保留肾单位手术后止血和抗粘连的应用，能够在开腹及腹腔镜操作下应用于肿瘤床创面防粘连的水凝胶止血材料应具备的基本要求是：第一，可通过腹腔镜Trocar喷洒于肿瘤床及周围脏器表面；第二，快速高效的止血性能，缩短缝合止血过程的时间；第三，在干燥或湿润表面均可快速与组织黏附，无需对待作用创面进行预处理；第四，稳定且长期的粘合性能，以防止其从创面脱落。然而，现有的水凝胶防粘连材料无法同时满足上述要求，因此，迫切需要开发新型的防粘连材料，用于肾脏肿瘤行保留肾单位手术后的止血和抗粘连的应用。

技术实现思路

[0007]为了克服上述现有技术存在的缺点，本专利技术提供一种具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用，具有良好的粘附性、止血性、机械性能、生物相容性，抗粘连性能。
[0008]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：具有止血和抗粘连的离子基水凝胶的制备方法，是通过将水凝胶前体溶液，钙离子溶液，交联剂等在室温下混合反
应200～500s，得到具有良好止血机械性能和抗粘连的离子基水凝胶；所述的水凝胶前体溶液是双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的复合溶液，所述的钙离子溶液是氯化钙水溶液；所述交联剂为N,N'－亚甲基双丙烯酰胺(Bis)；
[0009]其中双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的质量比为(80～100)：(0～20)；所述钙离子与水凝胶前体溶液，交联剂的质量比为(0～10)：(100～120)：(0～1)。
[0010]优选的，所述水凝胶前体溶液的制备方法是将双键化氨基酸与双键化氨基酸衍生物溶解于去离子水中，获得水凝胶前体溶液。
[0011]优选的，所述钙离子溶液的制备方法是将氯化钙溶解到去离子水中，制备含有钙离子的氯化钙溶液。
[0012]优选的，所述双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的浓度分别为120～180mg/mL 和0～200mg/mL。
[0013]优选的，所述的水凝胶前体溶液的浓度为140～200mg/mL，所述的氯化钙溶液浓度为0～200mg/mL，所述的交联剂Bis的浓度为0～10mg/mL。
[0014]优选地，所述水凝胶的制备还需要添加引发剂和催化剂，引发剂为过硫酸铵 (APS)，催化剂为四甲基乙二胺(TEMED)，水凝胶前体物质与引发剂、催化剂的质量比为(100～120)：(3～5)：(0～3)，其中，引发剂的浓度为80～120mg/mL，催化剂的浓度为0～50μL/mL。
[0015]利用如上制备方法制得的具有止血和抗粘连的离子基水凝胶，对于处理直径
×
深度为6
×
6mm的肾脏创面，将水凝胶前体溶液直接注射到伤口区域时，水凝胶止血效果明显优于传统的缝合处理；对于处理直径
×
深度为6
×
6mm的肾脏创面，将水凝胶附着在肾脏创面，水凝胶具有良好的抗粘连效果。
[0016]具有良好黏附止血机械性能的水凝胶在肾脏肿瘤行保留肾单位手术后止血和抗粘连应用。
[0017]本专利技术的优点是：本专利技术公开了一种具有止血和抗粘连的离子水凝胶制备方法，选择甘氨酸及氨基己酸作为水凝胶的主要成分，所制备的水凝胶表现出良好的生物相容性；水凝胶前体溶液，钙离子溶液，交联剂通过自由基聚合反应，氨基酸及其衍生物的所及与钙离子之间的金属
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羧基配位作用，制备具有良好黏附以及强大机械性能的水凝胶敷料；将双键化的甘氨酸和双键化的氨基己酸溶解到去离子水中，制备了氨基酸及其衍生物的水凝胶的前体复合溶液，甘氨酸以及氨基己酸分子结构中的羧基可在酸性环境下被质子化，然后在界面上的其他末端羧基或酰胺基之间形成氢键，赋予水凝胶良好的黏附性能；引入的钙离子能够与水凝胶骨架中来源于甘氨酸和氨基己酸末端的羧基发生金属
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羧基配位作用，提升水凝胶的内聚力，以显著提高水凝胶的黏附以及机械性能，因而能够处理肾脏肿瘤保留肾单位手术后创面处早期大量出血；钙离子作为凝血机制中多种因子的辅因子，参与到内外源性凝血途径中的多个环节，进一步提高了水凝胶止血性能；负载钙离子的水凝胶敷料增强的粘合强度，以防止敷料从伤口部位脱落，进而可以为伤口提供更好，更长的保护；本专利技术的制备方法操作简单，使用的原材料易于获取且价格低廉，同时制得的水凝胶敷料具有良好的粘合性、止血性能、抗粘连能够有效地用于肾脏肿瘤行保留肾单位手术后。
[0018]进一步地，本专利技术的制备方法中，以双键化甘氨酸和双键化氨基己酸为主要原料，按照一定的配比将其溶解到去离子水中，得到水凝胶前体溶液；通过将氯化钙溶解到去离
子水中，制备含有钙离子的氯化钙溶液；得到的水凝胶前体溶液与钙离子溶液生理环境下进行交联反应(Bis作为交联剂)，得到具有止血和抗粘连的水凝胶敷料(AA/Gly/Ca，其中，AA表示双键化氨基己酸，Gly表示双键化甘氨酸，Ca表示钙离子)。AA/Gly/Ca水凝胶敷料中的主体成分6
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氨基己酸作为一种抗纤溶剂，已被证实可以用于促进创面愈合；进一步地，钙离子作为凝血因子Ⅳ，钙离子辅助其他凝血因子的激活，并且与激活的凝血因子
Ⅹ
、凝血因子
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有止血和抗粘连的离子基水凝胶的制备方法，其特征在于，将水凝胶前体溶液，钙离子溶液，交联剂在室温下混合反应200～500s，得到具有良好止血机械性能和抗粘连的离子基水凝胶；所述的水凝胶前体溶液是双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的复合溶液，将双键化氨基己酸和双键化甘氨酸溶解于去离子水中，获得水凝胶前体溶液；所述的钙离子溶液是氯化钙水溶液，将氯化钙溶解到去离子水中，制备含有钙离子的氯化钙溶液；所述交联剂为N,N'－亚甲基双丙烯酰胺。2.根据权利要求1所述的具有止血和抗粘连的离子基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的水凝胶前体溶液的浓度为140～200mg/mL，所述的氯化钙溶液浓度为0～200mg/mL，所述的交联剂N,N'－亚甲基双丙烯酰胺的浓度为0～10mg/mL。3.根据权利要求2所述的具有止血和抗粘连的离子基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述双键化氨基己酸和双键化甘氨酸的质量比为(80～100)：(0～20)；所述钙离子与水凝胶前体溶液，交联剂的质量比为(0～10)：...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛力，郭保林，万紫妍，
申请(专利权)人：西安交通大学医学院第二附属医院，
类型：发明
国别省市：