一种血管栓塞剂以及制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种血管栓塞剂以及制备方法和用途。一种血管栓塞剂，所述血管栓塞剂至少包括载药微球和博来霉素，所述载药微球负载所述博来霉素。本申请通过静电吸附作用将博来霉素包裹于载药微球内部，获得血管栓塞剂，该血管栓塞剂具有显著缓释效应，可延长博来霉的作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副反应的作用；并且能实现定位栓塞，导致血管闭锁，且具有良好的生物相容性和可降解性，为动静脉血管畸形的治疗提供了新的选择。供了新的选择。

【技术实现步骤摘要】
一种血管栓塞剂以及制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种血管栓塞剂以及制备方法和用途。

技术介绍

[0002]血管畸形(Vascular malformation)是一种胚胎发育异常所致的先天性疾病，包括静脉畸形、淋巴管畸形、毛细血管畸形和动静脉畸形，发病率约为1/100～200，是血管瘤与脉管畸形领域最为凶险和难治的类型。血管畸形可不断进展，病灶增大可导致外观和功能破坏，通常还会并发破溃。溃疡一旦发生，则经久不愈，继发日益加重的动脉性出血。局部组织因“盗血”现象最终导致组织缺血，或器官、肢体的坏死，甚至可能因出血、感染、心功能衰竭等致死。
[0003]一方面，对于毛细血管畸形，以葡萄酒色斑为主，治疗方式包括脉冲染料激光治疗以及国内常见的通过注射光敏药物后局部光照的光动力学治疗，然而不论是哪种治疗，疗效的局限性都存在，大多数患者在接受多次治疗后往往只能达到改善、淡化的效果，而难以完全根治。另外，对于面积庞大的毛细血管畸形患者，不仅治疗费用难以负担，而且需要承受治疗带来的譬如灼烧、局部肿胀的巨大痛苦，以及可能存在的疤痕、烧伤等后遗症。
[0004]另一方面，对于静脉畸形、淋巴管畸形，国际主流的治疗方式是血管内硬化治疗，局限性病灶通过多次治疗不仅可以改善功能，还可以实现较理想的外观恢复，但同时也无法避免可能的并发症，比如组织坏死、神经损伤、肌肉纤维化、过敏性休克、肺动脉痉挛与栓塞、心肺危象及脑栓塞等。对于某些累及腹腔、盆腔的巨大病灶，血管内硬化治疗难以到达。对于极其庞大的病灶，硬化治疗虽在理论上可行，实际操作中却几乎不可能实施；即使局部有效的硬化治疗得以实现，继发的畸形和漫长的治疗周期也会对患者的心理及生理造成巨大的创伤。
[0005]博来霉素最初为恶性肿瘤化疗药物，细胞毒性较低。近年来，大量文献报道，使用博来霉素瘤内注射治疗口腔颌面部血管瘤和脉管畸形，获得满意疗效，其主要不足之处为半衰期短，短期大剂量使用该药物，可能造成全身的毒副反应，其中肺纤维化是最为严重的副作用之一。目前常用的是通过博来霉素注射液进行治疗，但是博来霉素在病变血管内停留时间较短，难以达到并维持有效药物浓度。
[0006]血管畸形是目前尚未解决的一类疾病，介入治疗目前逐渐取代传统手术成为主要的治疗手段。
[0007]载药微球(Drug
‑
Eluting Beads，DEB)由于其对血管的栓塞作用和释放药物的靶向性在介入治疗领域广受关注。大量研究证明，载药微球可以延长药物的活性，提高稳定性，更加精准的给药，从而使药物的释放达到更为理想的效果以提高疗效。在肿瘤治疗中，载药微球的栓塞化疗已应用于治疗肝、肾、胃肠、乳腺等部位的肿瘤。载药微球用于血管畸形治疗目前尚未有报道。

技术实现思路

[0008]鉴于以上现有技术中的问题，本专利技术的目的在于提供一种血管栓塞剂以及制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
[0009]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术是通过以下技术方案获得的。
[0010]本专利技术的目的之一在于提供一种血管栓塞剂，所述血管栓塞剂至少包括载药微球和博来霉素，所述载药微球负载所述博来霉素。
[0011]优选地，所述血管栓塞剂含有：
[0012]博来霉素2mg/mL～8mg/mL；
[0013]载药微球补足体积至100％；
[0014]以血管栓塞剂的总量为基准计。
[0015]优选地，所述载药微球为含有阴离子基团的载药微球，用于通过静电吸附作用负载博来霉素；所述载药微球的粒径为50～500μm。
[0016]更优选地，所述载药微球的粒径为150～300μm。
[0017]更优选地，所述阴离子基团选自磺酸基团或羧酸基团中的一种或两种。
[0018]进一步优选地，所述阴离子基团为磺酸基团。
[0019]本申请的载药微球是一种生物相容性好、亲水的非生物降解型微球。载药微球骨架可以是现有技术中常规载药微球的骨架，例如以聚乙烯醇、聚酰胺、聚乳酸为主链骨架。载药微球表面的阴离子基团主要用于静电吸附负载博来霉素，因此只要不改变博来霉素药性的阴离子基团均可适用，例如磺酸基团、羧酸基团等。现有的表面负载阴离子基团的载药微球均适用于本专利技术，例如DC/LC
‑
Beads载药微球、HepaSphere载药微球和CalliSphere载药微球。
[0020]更进一步优选地，所述载药微球为含有磺酸基团的聚乙烯醇载药微球。
[0021]本申请中含有磺酸基团的聚乙烯醇微球属于现有技术，可采用如专利CN106729953B或/和CN101810587B中的制备方法获得。
[0022]本专利技术的目的之二在于提供上述所述的血管栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：载药微球和博来霉素混合，获得所述的血管栓塞剂。
[0023]优选地，博来霉素溶于等渗调节剂中形成博来霉素溶液，然后与所述载药微球混合，获得所述的血管栓塞剂。
[0024]更优选，所述博来霉素溶液与所述载药微球每3～6min搅拌一次，以实现载药微球负载博来霉素，共搅拌1～5次。
[0025]优选地，所述等渗调节剂选自葡萄糖水溶液。
[0026]更优选地，所述葡萄糖水溶液的浓度为3～7wt％。
[0027]进一步优选地，所述葡萄糖水溶液的浓度为5wt％。
[0028]优选地，所述博来霉素溶液的浓度为5～15mg/mL。
[0029]更优选地，所述博来霉素溶液的浓度为5～10mg/mL。
[0030]本专利技术的目的之三在于提供上述所述的血管栓塞剂在制备血管畸形介入治疗药物中的应用。
[0031]本专利技术的有益效果为：
[0032]1)本申请的血管栓塞剂经动脉穿刺注射后，可实现在组织内缓慢释放博来霉素，
通过塞局部小动脉，降低血流速度，延长博来霉素的作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副作用，实现定位栓塞，导致血管闭锁。
[0033]2)本申请中利用兔耳动脉模型，动脉血管内注射本申请的血管栓塞剂2周后，肉眼观察和HE染色常规镜下观察发现给药处出现血管闭塞、血流中断，而常规博来霉素注射液未见明显变化，表明本申请的血管栓塞剂可有效地治疗血管畸形。
[0034]3)本申请提供的血管栓塞剂的制备方法，工艺简单、结果稳定、可重现，能够实现工业大生产化。
附图说明
[0035]图1显示为本申请应用例1的兔耳栓塞模型图。
[0036]图2显示为本申请应用例1中的平均微血管密度图。
[0037]图3显示为本申请对比例1中的兔耳栓塞模型图。
具体实施方式
[0038]以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效。
[0039]在进一步描述本专利技术具体实施方式之前，应理解，本专利技术的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本专利技术实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种血管栓塞剂，其特征在于，所述血管栓塞剂至少包括载药微球和博来霉素，所述载药微球负载所述博来霉素。2.如权利要求1所述的血管栓塞剂，其特征在于，所述血管栓塞剂含有：博来霉素 2mg/mL～8mg/mL；载药微球 补足体积至100％；以血管栓塞剂的总量为基准计。3.如权利要求1所述的血管栓塞剂，其特征在于，所述载药微球为含有阴离子基团的载药微球，用于通过静电吸附作用负载博来霉素；所述载药微球的粒径为50～500μm。4.如权利要求3所述的血管栓塞剂，其特征在于，所述阴离子基团选自磺酸基团或羧酸基团中的一种或两种。5.如权利要求1～4任一项所述的血管栓塞剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：林晓曦，杨希，罗兰，金云波，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：