一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法技术

本发明专利技术公开了一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法。所述方法，包括如下步骤：将底物、偶联剂、配体、溶剂、催化剂和碱混合均匀在惰性气体中反应，得到所述芳基或杂芳基甲氧基化合物。本发明专利技术采用价格低廉的卤化亚铜为催化剂，实现了在卤化亚铜催化下，配体调控芳基卤化物或杂芳基卤化物的甲氧基化反应，与现有技术的甲氧基化反应的方法比较，本发明专利技术所述方法的反应体系条件温和，催化剂和配体的使用量分别低至底物物质的量的5％，提高了催化效率；且所述方法对不同底物拓展发现对不同官能团的芳基卤化物或杂芳基卤化物有较好的兼容性。采用本发明专利技术所述方法制备的芳基或杂芳基甲氧基化合物的产率为36％

【技术实现步骤摘要】
一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法。

技术介绍

[0002]甲基芳基醚以及二芳基醚是化学中一种非常重要的结构片段，在聚丙烯聚合物和许多农药中普遍存在，它们是哌嗪霉素(抗真菌药)、万古霉素、K
‑
13(ACE抑制剂)等药物活性化合物的普遍通用的中间体，也是罂粟碱、阿尼西坦、吉非替尼、泮托拉唑、萘普生、α
‑
细辛脑等药物分子及天然产物中的重要片段。因此，甲基(杂)芳基醚的合成具有重大意义。传统的甲基芳基醚的合成往往需要使用碘甲烷、重氮甲烷、硫酸二甲酯等有毒试剂，为工业化生产带来了许多不便。因此，有必要开发反应体系条件温和、实验操作简便、底物适用性好、无需使用有毒或强腐蚀性化学试剂的合成方法。
[0003]目前，已报道的甲氧基化反应大多是由钯催化的，所需成本太高，而且还存在许多其他问题。如2009年，Clarke课题组报道了以甲氧基硅为亲核试剂的甲氧基化反应(Organic&Biomolecular Chemistry.2009,7(12))，该反应以醋酸钯为催化剂，120℃下反应可以86％的得到甲氧基化产物。2012年，Beller课题组(Chemistry.2012,18(9),2498)和Peruncheralathan课题组(Eur.J.Org.Chem.2012,6,4914)均报道了(杂)芳基卤化物与甲醇的偶联反应，该反应体系中缺电子和电中性的芳基卤化物均能高效得到甲氧基化产物，而富电子的芳基卤化物则产率很低。2013年，Buchwald课题组报道了以高活性环钯物种为催化剂的(杂)芳基卤化物的甲氧基化反应(Org.Lett.2013,15(15),3998)。该反应可以在温和的条件下高效构建甲基(杂)芳基醚，着重于杂环以及多元环(五元环及六元环)芳基卤化物的甲氧基化反应。2014年，Novak小组(Adv.Synth.Catal.2014,356(1),125)报道了以KB(OMe)4以及NaB(OCD3)4为甲氧基化试剂的芳基氯化物甲氧基化反应，该反应时间较短仅3h，但杂芳基卤化物不适用于该体系。
[0004]目前，关于廉价过渡金属催化的甲氧基化反应的报道相对较少。2015
‑
2016年，马大为课题组以碘化亚铜为催化剂，陆续设计出一系列新型的可用于铜催化的碳
‑
杂键偶联反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137(37),11942；Org.Lett.2015,17(23),5934；Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55(21),6211；J.Am.Chem.Soc.2016,138(41),13493)，反应可在温和条件下进行，富电子和缺电子的芳基和杂芳基氯化物都能高效地得到偶联产物，催化剂和配体的用量也低，当活性较大的(杂)芳基溴化物和碘化物与酚类化合物偶联时，反应可在相对较低的温度下完成，并且铜和配体的用量也降低为0.5mol％。2019年，该小组还报道了两种配体共同促进的铜催化(杂)芳基卤化物的烷氧基化反应，该反应体系中，芳基氯化物也可以高效得到对应的醚类产物，许多碳水化合物衍生物也适用于该偶联反应，产率29
‑
98％。
[0005]以上现有技术的方法并不适用于碱敏感基团，而且需要水作为共溶剂。基于以上现状，需要发展一种的新型的甲氧基源，并且该甲氧基源可用于铜催化的芳基卤化物的甲氧基化反应。

技术实现思路

[0006]针对上述现有技术的缺点，本专利技术提供一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0008]一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，包括如下步骤：将底物、偶联剂、配体、溶剂、催化剂和碱混合均匀，在惰性气体中反应得到所述芳基或杂芳基甲氧基化合物；所述芳基或杂芳基甲氧基化合物的结构式如式(1)：
[0009][0010]式(1)中，所述m为苯环上的H被取代基R取代的个数，m为0～5的自然数；m＝2～5时，表示苯环上的多个H被多个取代基R取代，不同取代位置上的取代基R为相同基团或不同基团；R为苯环、取代苯环、芳香杂环、甲硫基、酯基、羰基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、乙烯基、氰基、环烷基、C1～C6的醇羟基、磺酸基或硝基。
[0011]本专利技术所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法的反应路径：
[0012][0013]本专利技术以卤化亚铜为催化剂，开发了一种铜催化下的芳基卤化物或杂芳基卤化物的甲氧基化反应，可克服现有技术的方法不适用于碱敏感基团，而且需要水作为共溶剂的缺点，该反应体系条件温和，实验操作简单，底物适用性相对较好，无须使用有毒的或有强腐蚀性的化学试剂，采用本专利技术制备的芳基或杂芳基甲氧基化合物的产率为36％
‑
89％。
[0014]本专利技术所述m为苯环上取代基R的个数，m为0～5的自然数；m＝0时，苯环上的H不被取代；m＝1时，表示苯环上的一个H被取代基R；m＝2
‑
5时，表示苯环上的H被取代基R取代的个数为2
‑
5，不同取代位置上的取代基R为相同基团或不同基团；R独立选自取代苯环、取代苯环、芳香杂环、甲硫基、酯基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的醇羟基、磺酸基或硝基。
[0015]作为本专利技术的优选实施方式，所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，包括如下步骤：在室温下于干燥的反应管中依次加入底物、配体，再将反应管放入手套箱中，依次加入催化剂、碱和溶剂，然后将反应管取出，置换氮气三次后，加入偶联剂，密封后置于80℃油浴中反应12h，反应结束后，加入水淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后经柱层析分离得到所述芳基或杂芳基甲氧基化合物。
[0016]作为本专利技术的优选实施方式，所述底物、偶联剂、配体、催化剂和碱的摩尔比为底物：偶联剂：配体：催化剂：碱＝0.2：0.3：0.01：0.01：0.02。
[0017]作为本专利技术的优选实施方式，所述芳基或杂芳基甲氧基化合物的结构式为式(2)～(25)中的一种：
[0018][0019]作为本专利技术的优选实施方式，所述偶联剂为MeO
‑9‑
BBN；所述溶剂为N
‑
甲基吡咯烷酮；所述催化剂为卤化亚铜；所述碱为碳酸铯。
[0020]作为本专利技术的优选实施方式，所述底物的结构式如式(26)：
[0021][0022]式(1)中，所述X为卤素，优选为
‑
Cl、
‑
Br中的一种。
[0023]作为本专利技术的优选实施方式，反应的温度为80℃，反应时间为12h。
[0024]作为本专利技术的优选实施方式，所述配体的结构式为式(27)～(32)中的一种：
[0025][0026]本专利技术所述配体在反应体系中主要起到稳定催化剂的作用，本申请专利技术人通过大量试验证明，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，包括如下步骤：将底物、偶联剂、配体、溶剂、催化剂和碱混合均匀，在惰性气体中反应得到所述芳基或杂芳基甲氧基化合物；所述芳基或杂芳基甲氧基化合物的结构式如式(1)：式(1)中，所述m为苯环上的H被取代基R取代的个数，m为0～5的自然数；m＝2～5时，表示苯环上的多个H被多个取代基R取代，不同取代位置上的取代基R为相同基团或不同基团；R为苯环、取代苯环、芳香杂环、甲硫基、酯基、羰基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、乙烯基、氰基、环烷基、C1～C6的醇羟基、磺酸基或硝基。2.如权利要求1所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，所述芳基或杂芳基甲氧基化合物的结构式为式(2)～(25)中的一种：3.如权利要求1所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，所述偶联剂为MeO
‑9‑
BBN；所述溶剂为N
‑
甲基吡咯烷酮；所述催化剂为卤化亚铜；所述碱为碳酸铯。4.如权利要求1所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，所述底物的结构式如式(26)：式(1)中，所述X为卤素，优选为
‑
Cl、
‑
Br中的一种。5.如权利要求1所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，所述底物、偶联
剂、配体、催化剂和碱的摩尔比为底物：偶联剂：配体：催化剂：碱＝0.2：0.3：0.01：0.01：0.02。6.如权利要求1所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，反应的温度为80℃，反应时间为12h。7.如权利要求1所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，所述配体的结构式为式(27)～(32)中的一种：8.如权利要求7所述芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法，其特征在于，所述结构式为式(27)
‑
(30)中的一种的配体的制备方法，包括如下步骤：(1)在0
‑
4℃下，将化合物a、四氢呋喃、三乙胺依次加入容器中，然后加入草酰氯，在室温下搅拌反应2h，得到反应液A；(2)将反应液A去除溶剂，得到残留物，加入水后过滤，洗涤，干燥后得到结构式为式(27)
‑
(30)中的一种的配体；化合物a为2
‑
苯基
‑4‑
甲基苯胺，2
‑
苯氧基苯胺、3,5
‑
二甲基
‑4‑
氨基苯酚、2,6
‑
二甲基苯胺中的一种；化合物a、三乙胺、草酰氯的物质的量比为化合物a：三乙胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：王东辉，王静茹，李辰，
申请(专利权)人：五邑大学，
类型：发明
国别省市：