一种BETHDAC双靶向PROTAC的制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种BETHDAC双靶向PROTAC的制备方法和应用，化合物具有如通式(I)的结构。该类化合物是通过BET抑制剂((+)

【技术实现步骤摘要】
一种BETHDAC双靶向PROTAC的制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体为一种BETHDAC双靶向PROTAC的制备方法和应用，以及该类小分子化合物在治疗恶性肿瘤疾病中的应用。

技术介绍

[0002]PROTAC作为一种新兴的技术，通过双功能小分子使靶蛋白被E3泛素连接酶识别并打上泛素化标签，然后利用细胞自身的泛素
‑
蛋白酶体系统降解靶蛋白。目前，大多数有关PROTAC的研究都集中在降解单个靶标蛋白上。尽管有一些文献中已经发表了可以实现两种或多种蛋白的下调，但大多数是由PROTAC脱靶效应引起的，或者是由于抑制了上游信号引起下游多种蛋白下调的结果，或由于作用于相同类型蛋白的配体口袋导致，因此PROTAC分子可以同时实现下调多个相同类型的靶蛋白，例如目前报道对激酶的降解。目前，尚未实现使用PROTAC技术将不同类型的靶蛋白进行同步双重敲除。这方面的主要挑战是不同类型蛋白质的配体结合口袋非常不同，并且设计可同时结合不同类型靶蛋白的配体更加困难。其次，因为PROTAC化合物是一种双功能分子介导的三元复合物，复合物形成和识别的动态过程涉及E3连接酶与靶蛋白之间的相互作用，因此对双功能分子本身的大小和结构都有严格的要求。利用小分子选择性地使不同类型的靶蛋白进行同步协同敲除，不仅将产生具有发展潜力的治疗方法，而且还将提供有价值的工具，进行化学和生物学相关的研究。
[0003]BET家族在人体组织广泛表达，与多种疾病的发生和发展密切相关，近年来研究发现，BET蛋白参与睾丸核蛋白中线癌(NUT midline carcinoma，NMC)、急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤的发生、浸润和转移过程。BET家族成员BRD4可调节癌基因MYC，BCL2和BCL6等转录过程。抑制或敲除BRD4，可诱发肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤作用；组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一种重要的表观遗传学清除剂，可从组蛋白的赖氨酸上除去乙酰基。它们包含11个组分，分为4类(I，IIa，IIb和IV)和7个沉默调节蛋白(III类)。在癌细胞中，HDACs的过度表达导致去乙酰化作用增强，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。迄今为止，已经批准了五种HDAC抑制剂(HDACis)，即伏立诺他(SAHA)，罗米地辛(FK228)，贝利诺司他(PXD
‑
101)，帕诺比司他(LBH
‑
589)和甲胺酰胺，用于治疗血液癌和胰腺癌。BRD4与HDACs这两个靶标在部分肿瘤的发生和发展中都起着重要作用，均是癌症和其他慢性疾病中的表观遗传学靶标，已有研究报道同时抑制BRD4和HDACs可以协同下调c
‑
Myc等癌基因的表达，达到协同抗肿瘤的效果。本课题组前期通过药效团融合策略设计合成了一系列新颖的BET/HDACs双靶抑制剂，在体外与体内都展现了出色的抗肿瘤效果。但这类双靶抑制剂仍具有一般抑制剂的某些局限性，例如严重的脱靶毒性和更高剂量的依赖性。从理论上说，使用PROTAC实现BRD4和HDACs的双重敲除将克服双靶抑制剂所存在的问题，目前尚无文献报道使用合理设计的PROTAC同时对两种靶蛋白的双重敲除。基于上述原因，我们使用PROTAC技术设计出了能够将BRD4和HDACs进行同步敲除的双靶PROTAC分子。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一类基于BRD4蛋白与HDACs蛋白降解剂及其药学上可接受的盐。本专利技术还提供该化合物的制备方法和应用。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]1、通式(I)的化合物及药学上可接受的盐：
[0007][0008]X为1至60个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、氧杂链、间氧杂链、苯基、杂环基团或以下链接基团之一：
[0009][0010]Y为1至60个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、氧杂链、间氧杂链、苯基、杂环基团或以下链接基团之一：
[0011][0012][0013]其中n是0
‑
30。
[0014]其中，优选的杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或以下链接基团之一：
[0015][0016]其中n是0
‑
30。
[0017]其中，优选的杂环基团为哌嗪酮基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。A或B为卤素、烯烃、醇、酚、醚、醛、酮、羧酸、硝基、磺酸类有机物、胺类、酰胺类、酯基或下列基团：
‑
X、
‑
OH、
‑
CHO、
‑
COOH、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
NH2、
‑
CO
‑
[0018][0019]其中n是0
‑
30。
[0020]所述的药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
[0021]根据本专利技术，进一步优选的，上述通式(I)化合物是下列之一：
[0022]8‑
(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2，3，9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3，2
‑
f][1，2，4]三唑[4，3
‑
a][1，4]二氮杂
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)1
‑
氧代异吲哚
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺基)
‑
N
‑
羟基辛酰胺(M10)
[0023]8‑
(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2,3,9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3,2
‑
f][1,2,4]三唑[4,3
‑
a][1,4]二氮杂
‑6‑
6基)
‑
N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种BETHDAC双靶向PROTAC的制备方法和应用，包括，其特征在于，通式(I)的化合物及它们药学上可接受的盐：X为1至60个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、氧杂链、间氧杂链、苯基、杂环基团或以下链接基团之一：
Y为1至60个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、氧杂链、间氧杂链、苯基、杂环基团或以下链接基团之一：
其中n＝0
‑
30。其中，优选的杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或以下链接基团之一：其中n是0
‑
30。其中，优选的杂环基团为哌嗪酮基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。A或B为卤素、烯烃、醇、酚、醚、醛、酮、羧酸、硝基、磺酸类有机物、胺类、酰胺类、酯基或下列基团：
‑
X、
‑
OH、
‑
CHO、
‑
COOH、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
NH2、
‑
CO
‑
其中n是0
‑
30。2.权利要求1的上述结构通式(I)所示化合物，其特征在如下化合物：8
‑
(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2，3，9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3，2
‑
f][1，2，4]三唑[4，3
‑
a][1，4]二氮杂
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)1
‑
氧代异吲哚
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺基)
‑
N
‑
羟基辛酰胺(1)8
‑
(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2,3,9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3,2
‑
f][1,2,4]三唑[4,3
‑
a][1,4]二氮杂
‑6‑
6基)
‑
N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚
‑4‑
基]氨基)
‑2‑
氧代乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰氨基)辛酸(2)8
‑
(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2,3,9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3,2
‑
f][1,2,4]三唑[4,3
‑
a][1,4]二氮杂
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(3
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基...

【专利技术属性】
技术研发人员：何世鹏，马俊辉，余自强，刘莹，马浩骞，陈宝宝，纪雅静，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：