一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水中；将替莫唑胺与注射用水或不超过30％的步骤1)的溶液混合；将步骤2)中所得的混合液与步骤1)中的溶液混合；将步骤3)所得的溶液过滤，冻干。本发明专利技术的制备方法与现有技术相比，显著缩短替莫唑胺与注射用水的接触时间，提高溶解速率，从而降低因替莫唑胺的水溶液不稳定产生的杂质含量。唑胺的水溶液不稳定产生的杂质含量。

【技术实现步骤摘要】
一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法


[0001]本申请属于医药专利
，具体涉及一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]替莫唑胺(temozolomide)，化学名称3,4
‑
二氢
‑3‑
甲基
‑4‑
氧代咪唑并[5,1
‑
d]‑
四嗪
‑8‑
甲酰胺。用于治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤，于1999年8月11日获得FDA批准在美国上市。替莫唑胺在水中溶解能力差，其溶解度约为3.1mg/ml，且在pH<5下稳定，在中性或pH>7条件下替莫唑胺迅速降解为活性代谢物。由于替莫唑胺在水中不稳定，易分解，导致制备成注射液不能保证长期的稳定性。
[0003]中国专利技术CN1635871A公开一种替莫唑胺的冻干粉针剂，其为了增加替莫唑胺的溶解性能，在冻干制剂中加入增溶剂，如脲、L
‑
组氨酸、L
‑
苏氨酸等氨基酸。CN102342931A中制备的冻干粉针剂中，加入稳定剂，如L
‑
丙氨酸、L
‑
甘氨酸等。以上制备的冻干粉针剂都需要加入増溶剂或稳定剂用以提高替莫唑胺的溶解性或稳定性。然而加入増溶剂或稳定剂可能导致安全性问题和增加毒副作用。
[0004]中国专利技术专利CN1923197A公开一种注射用替莫唑胺冻干粉针剂，无需加入增溶剂或稳定剂，而是先把冻干支撑剂溶解在注射用溶剂中，再加入替莫唑胺，并通过加热或超声的方法提高替莫唑胺的溶解速率，以减少替莫唑胺与支撑剂在水溶液的接触时间。
[0005]由于替莫唑胺在水溶液中易分解，当采用专利技术专利CN1923197A公开的方法时，加热或超声尽管对提高替莫唑胺溶解速率有益，但将导致替莫唑胺的分解杂质含量明显增加。因此迫切需要寻找一种既不需要加入增溶剂或稳定剂，而又能够降低替莫唑胺冻干粉针剂杂质含量的方法。

技术实现思路

[0006]为解决现有替莫唑胺冻干粉针剂存在的问题，本专利技术提供一种在不加入增溶剂或稳定剂的条件下，能降低替莫唑胺分解，提高替莫唑胺冻干粉针剂质量的有效方法。
[0007]一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
[0008]1)将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水中；
[0009]2)将替莫唑胺与注射用水或不超过30％的步骤1)的溶液混合；
[0010]3)将步骤2)中所得的混合液与步骤1)中的溶液混合；
[0011]4)将步骤3)所得的溶液过滤，冻干。
[0012]优选地，步骤2)中采用高剪切分散混合；所述的高剪切分散的温度不高于35℃，优选地，不超过30℃。所述的高剪切分散的时间不超过10分钟，优选地，不超过8分钟，更优选地，不超过5分钟。经过高剪切分散的混悬液可显著缩短替莫唑胺在步骤(1)溶液中的溶解时间，并减少替莫唑胺降解杂质。
[0013]其中，所述支撑剂任选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖，优选地为甘露醇；所述缓冲剂任选自枸橼酸钠、乙酸钠、磷酸钠或其任意组合；所述pH调节剂任选自盐酸、枸橼
酸、乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸或其任意组合。
[0014]优选地，步骤(2)替莫唑胺与注射用水混合，替莫唑胺与注射用水的质量体积比为0.02
‑
2:100，优选体积比为0.1
‑
1:100。另外，可将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水后，取部分该溶液与替莫唑胺混合，即将替莫唑胺与不超过25％的步骤(1)的溶液混合；更优选不超过20％的步骤(1)的溶液混合。
[0015]步骤1)中加入pH调节剂和缓冲剂。或者，步骤2)中加入pH调节剂和缓冲剂。调节剂与缓冲剂的加入量足以使该溶液的pH值在2.0
‑
6.0，优选pH值在3.0
‑
5.0，更优选pH值在3.0
‑
4.0。
[0016]本专利技术制备方法中，步骤(1)与步骤(2)并无严格的顺序要求，在某些实施方式中，本领域技术人员可根据实际情况，先将替莫唑胺与注射用水混合高剪切分散后再配置辅料组分的溶液同样可以实现本专利技术之目的。
[0017]具体地，本专利技术涉及的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，冻干制剂包含替莫唑胺、至少一种缓冲剂、至少一种pH调节剂和至少一种支撑剂，其制备方法包括以下步骤：
[0018](1)将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水；
[0019](2)将替莫唑胺与注射用水或不超过30％的步骤1)的溶液混合，并进行高剪切分散；
[0020](3)步骤(2)的混悬液与步骤1)的溶液混合溶解；
[0021](4)将步骤(3)的溶液过滤、冻干，得到冻干制剂。
[0022]另外，本专利技术涉及的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，冻干制剂含有替莫唑胺、盐酸、枸橼酸钠、甘露醇，所述的制备方法包括以下步骤：
[0023](1)将盐酸、枸橼酸钠、甘露醇溶于注射用水；
[0024](2)将混合替莫唑胺与注射用水或不超过20％的步骤(1)的溶液混合，并进行高剪切操作不超过10分钟；
[0025](3)步骤(2)的替莫唑胺混悬液与步骤(1)的溶液混合溶解；
[0026](4)将步骤(3)的溶液过滤、冻干，得到冻干制剂。
[0027]本专利技术的制备方法与现有技术相比，显著缩短替莫唑胺与注射用水的接触时间，提高溶解速率，从而降低因替莫唑胺的水溶液不稳定产生的杂质含量。
具体实施方式
[0028]实施例1
[0029]处方
[0030][0031]制备
[0032]按50L的批量进行制备，具体制备方法如下：称取处方量的甘露醇、盐酸、枸橼酸钠加入50L注射用水中，制得pH值为3.0～4.0的辅料组合物。取部分上述温度在20～25℃辅料组合物(5～20％)，加入替莫唑胺原料药，使用高剪切分散乳匀机进行剪切分散1～3min，值得原料药
‑
辅料组合物的混悬液。将上述混悬液加入剩余的辅料组合物中(80～95％)，在20～25℃下搅拌溶解。溶解药液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冻干，充氮，即得注射用替莫唑胺冻干粉针。
[0033]实施例2
[0034]处方
[0035][0036][0037]制备
[0038]按50L的批量进行制备，具体制备方法如下：称取处方量的甘露醇、盐酸、枸橼酸钠加入50L注射用水中，制得pH值为3.0～4.0的辅料组合物。取部分上述温度在25～30℃辅料组合物(5～20％)，加入替莫唑胺原料药，使用高剪切分散乳匀机进行剪切分散3～5min，制得原料药
‑
辅料组合物的混悬液。将上述混悬液加入剩余的辅料组合物中(80～95％)，在25～30℃下搅拌溶解。溶解药液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冻干，充氮，即得注射用替莫唑胺冻干粉针本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：1)将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水中；2)将替莫唑胺与注射用水或不超过30％的步骤1)的溶液混合；3)将步骤2)中所得的混合液与步骤1)中的溶液混合；4)将步骤3)所得的溶液过滤，冻干。2.如权利要求1所述的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中采用高剪切分散混合。3.如权利要求2所述的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述的高剪切分散的温度不高于35℃，优选地，不超过30℃。4.如权利要求2或3任一项所述的所述的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述的高剪切分散的时间不超过10分钟，优选地，不超过8分钟，更优选地，不超过5分钟。5.如权利要求1至4所述的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，步骤2)中，其特征在于，将替莫唑胺与不超过25％的步骤(1)的溶液混合；更优选不超过20％的步骤(1)的溶液混合。6.如权利要求1至5任一项所述的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其中，所述支撑剂任选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖，优选地为甘露醇；所述缓冲剂任选自枸橼酸钠、乙酸钠、磷酸钠或其任意组合；所述pH调节剂任选自盐酸、枸橼酸、乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸或其任意组合。7.如权利要求1所述的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)替...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦继红，李文华，
申请(专利权)人：上海汇伦江苏药业有限公司，
类型：发明
国别省市：