【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于NMDA、甘氨酸和AMPA受体的调节剂的药物基因组学决策支持
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求于2019年1月23日提交的题为“从药物基因组学调控相互作用及其用途重建药物空间网络的方法和系统(Methods and Systems to Reconstruct Drug Spatial Networks from Pharmacogenomic Regulatory Interactions and Uses Thereof)”的(1)美国临时申请序列号62/795,705以及于2019年1月23日提交的题为“N
‑
甲基
‑
D
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天冬氨酸受体调节剂的伴随诊断测定(Companion Diagnostic Assays for N
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methyl
‑
D
‑
Aspartate Receptor Modulators)”的(2)美国临时申请序列号62/795,710的优先权和权益，所述美国临时申请中的每一个美国临时申请的全部公开...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于确定要施用于患有神经精神、神经或痛觉缺失/疼痛病症的患者的一种或多种药物的计算装置，所述计算装置包括：通信网络；一个或多个处理器；以及非暂时性计算机可读存储器，所述非暂时性计算机可读存储器耦接到所述一个或多个处理器并且在其上存储指令，所述指令当由所述一个或多个处理器执行时使所述计算装置：获得患者的生物样品；基于对所述患者体内的指示药物功效和不良药物事件的拓扑关联结构域(TAD)的差异活化和抑制使用以下中的一项或多项来分析所述生物样品：靶向的单核苷酸多态性(SNP)基因分型、RNA测序和染色质构象捕获；基于所述分析来确定用于所述患者的谷氨酸N
‑
甲基
‑
d
‑
天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂或部分拮抗剂、甘氨酸受体β(GLRB)调节剂或α
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氨基
‑3‑
羟基
‑5‑
甲基
‑4‑
异噁唑丙酸受体(AMPAR)激动剂的药物基因集的药物基因组学网络表示；将用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的所述药物基因集的所述药物基因组学网络表示与所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的来自参考数据库的药物药物基因组学网络和组成子网络进行比较；基于所述比较来确定施用用于施用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂；并且使所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂被施用于所述患者。2.根据权利要求1所述的计算装置，其中：用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的所述药物基因集的所述药物基因组学网络表示包含患者药物药效学功效子网络、患者药物药效学不良事件子网络、染色质重塑子网络以及药代动力学酶和激素子网络，并且所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的来自所述参考数据库的所述组成子网络包含一组参考药物药效学功效子网络、参考药物药效学不良事件子网络、参考染色质重塑子网络以及跨越人药物应答变化的参考药代动力学酶和激素子网络，并且为了将用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的所述药物基因集的所述药物基因组学表示与所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的来自参考数据库的药物药物基因组学网络和组成子网络进行比较，所述指令使所述计算装置：基于所述患者药物药效学功效子网络与所述一组参考药物药效学功效子网络之间的相似度的量向所述患者药物药效学功效子网络分配第一评分；基于所述患者药物药效学不良事件子网络与所述一组参考药物药效学不良事件子网络之间的相似度的量向所述患者药物药效学不良事件子网络分配第二评分。3.根据权利要求2所述的计算装置，其中为了基于所述比较来确定施用用于施用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂，所述指令
使所述计算装置：当所述第一评分高于第一阈值评分或所述第二评分低于第二阈值评分时确定为所述患者施用所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂。4.根据权利要求3所述的计算装置，其中为了当所述第一评分高于第一阈值评分或所述第二评分低于第二阈值评分时确定为所述患者施用所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂，所述指令使所述计算装置：将所述第一评分和所述第二评分组合以生成总评分；并且当所述总评分高于第三阈值评分时确定为所述患者施用所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂。5.根据权利要求1到4中任一项所述的计算装置，其中所述指令进一步使所述计算装置：基于所述比较来确定用于施用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的剂量；并且使所确定剂量的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂被施用于所述患者。6.根据权利要求5所述的计算装置，其中为了确定用于施用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的剂量，所述指令使所述计算装置：使用回归模型基于以下中的两项或更多项的组合来确定所述剂量：所述患者的性别、所述患者的年龄、所述患者是否吸烟、所述患者的种族、所述患者的身高、所述患者的体重以及所述患者的精神疾病史。7.根据权利要求5所述的计算装置，其中所述指令进一步使所述计算装置：获得所述患者的临床数据；使用药物代谢组学来分析所述生物样品，以确定所述患者体内的预先存在的药品和所述预先存在的药品的代谢物；并且至少部分基于所述患者体内的所述预先存在的药品与所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂之间的药物
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基因或药物
‑
药物相互作用来确定是否向所述患者施用所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂或要施用的所述剂量。8.根据权利要求1到7中任一项所述的计算装置，其中所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的来自所述参考数据库的所述药物药物基因组学网络是氯胺酮药物基因组学网络，并且包含以下中的一项或多项：活性调节细胞骨架相关联蛋白(ARC)基因、无刚毛鳞甲家族bHLH转录因子1(ASCL1)基因、脑源性神经营养因子(BDNF)基因、BDNF反义RNA(BDNF
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AS)基因、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα(CAMK2A)基因、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)基因、cAMP应答元件调节剂(CREM)基因、切口样同源盒2(Cut like homeobox 2，CUX2)基因、DCC纺锤蛋白1受体(DCC)基因、多巴胺受体D2(DRD2)基因、真核翻译延伸因子2激酶(EEF2K)基因、脆性X智力低下1(FMR1)基因、神经节苷脂诱导分化相关联蛋白1样1(GDAP1L1)基因、谷氨酸代谢型受体5(GRM5)基因、荷马支架蛋白(Homer scaffold protein)1(HOMER1)基因、5
‑
羟色胺受体1B(HTR1B)基因、5
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羟色胺受体2A
(HTR2A)基因、Kruppel样因子6(KLF6)基因、Lin
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7同系物C、碎屑细胞极性复合组分(LIN7C)长非编码RNA、LOC105379109长非编码RNA、肌细胞增强因子2D(MEF2D)基因、肌球蛋白VI(MYO6)基因、髓鞘转录因子1样(MYT1L)基因、神经元分化1(NEUROD1)基因、神经元分化2(NEUROD2)基因、无义螺旋
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环
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螺旋2(NHLH2)基因、神经介肽B(NMB)基因、NMDA受体突触核信号传导和神经元迁移因子(NMDAreceptor synaptonuclear signaling and neuronal migrationfactor，NSMF)基因、神经营养受体酪氨酸激酶2(NTRK2)基因、磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)基因、前列腺素
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内过氧化物合酶2(PTGS2)基因、Rac家族小GTP酶1(RAC1)基因、Ras蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子2(RASGRF2)基因、Ras同系物家族成员A(RHOA)基因、环形引导受体2(Roundabout guidance receptor 2，ROBO2)基因、RP11_360A181长非编码RNA、臂板蛋白3A(Semaphorin 3A，SEMA3A)基因、SH3和多个锚蛋白重复结构域1(SHANK1)基因、SH3和多个锚蛋白重复结构域2(SHANK2)基因、SH3和多个锚蛋白重复结构域3(SHANK3)基因、溶质载体家族22成员15(SLC22A15)基因、溶质载体家族6成员2(SLC6A2)基因、狭缝引导配体1(SLIT1)基因、狭缝引导配体2(SLIT2)基因、突触体相关联蛋白25(SNAP25)基因、突触蛋白I(SYN1)基因、突触蛋白II(SYN2)基因、突触蛋白III(SYN3)基因、T盒、脑1(TBR1)基因、转录因子4(TCF4)基因、乙酰胆碱酯酶(ACHE)基因、活化转录因子7互作蛋白(ATF7IP)基因、活化转录因子7互作蛋白2(ATF7IP2)基因、ATP酶Na+/K+转运亚基α1(ATP1A1)基因、BLOC
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1相关复合单元7(BORCS7)基因、含溴结构域4(BRD4)基因、钙电压门控通道亚基α1C(CACNA1C)基因、钙电压门控通道辅助亚基β1(CACNB1)基因、钙电压门控通道辅助亚基β2(CACNB2)基因、钙电压门控通道辅助亚基γ2(CACNG2)基因、胆碱能受体毒蕈碱2(CHRM2)基因、胆碱能受体烟碱α3亚基(CHRNA3)基因、胆碱能受体烟碱α5亚基(CHRNA5)基因、胆碱能受体烟碱α7亚基(CHRNA7)基因、大麻素受体1(CNR1)基因、圆盘大同系物3(Diskslarge homolog 3，DLG3)基因、圆盘大同系物4(DLG4)基因、DNA甲基转移酶1(DNMT1)基因、常染色质组蛋白赖氨酸甲基转移酶1(EHMT1)基因、γ
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氨基丁酸A型受体α2亚基(GABRA2)基因、γ
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氨基丁酸A型受体α5亚基(GABRA5)基因、谷氨酸脱羧酶1(GAD1)基因、甘氨酸受体α1(GLRA1)基因、甘氨酸受体α2(GLRA2)基因、甘氨酸受体β(GLRB)基因、谷氨酸促离子型受体AMPA型亚基1(GRIA1)基因、谷氨酸促离子型受体AMPA型亚基2(GRIA2)基因、谷氨酸促离子型受体AMPA型亚基2(GRIA4)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基1(GRIN1)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基2A(GRIN2A)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基2B(GRIN2B)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基2C(GRIN2C)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基2D(GRIN2D)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基3A(GRIN3A)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基3B(GRIN3B)基因、超极化活化环核苷酸门控钾通道1(HCN1)基因、组蛋白脱乙酰酶5(HDAC5)基因、甲基
‑
CpG结合结构域蛋白1(MBD1)基因、M相磷蛋白8(MPHOSPH8)基因、神经细胞粘附分子1(NCAM1)基因、硝酸合酶1(NOS1)基因、硝酸合酶2(NOS2)基因、硝酸合酶3(NOS3)基因、NAD(P)H醌脱氢酶1(NQO1)基因、阿片受体κ1(OPRK1)基因、阿片受体μ1(OPRM1)基因、环形引导受体2(ROBO2)基因、SET结构域分叉1(SETDB1)基因、SH3和多个锚蛋白重复结构域2(SHANK2)基因、σ非阿片细胞内受体1(SIGMAR1)基因、溶质载体家族6成员9(SLC6A9)基因、转录活化抑制剂(TASOR)基因、轴丝微管TOG阵列调节剂2(TOG array regulator of axonemal microtubules 2，TOGORAM2)基因、含三重基序28(TRIM28)基因、锌指蛋白274(ZNF274)基因、后期促进复合亚基2(ANAPC2)基因、细胞色素P450家族2
亚家族A成员6(CYP2A6)基因、细胞色素P450家族2亚家族B成员6(CYP2B6)基因、细胞色素P450家族3亚家族A成员4(CYP3A4)基因、圆盘大同系物4(DLG4)、真核延伸因子2激酶(EEF2K)基因、雌激素受体1(ESR1)基因、谷氨酸促离子型受体AMPA型亚基1(GRIA1)基因、谷氨酸促离子型受体AMPA型亚基2(GRIA4)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基1(GRIN1)基因、谷氨酸促离子型受体NMDA型亚基2B(GRIN2B)基因、肌球蛋白VI(MYO6)基因、环形引导受体2(ROBO2)基因、SH3和多个锚蛋白重复结构域2(SHANK2)基因或转录延伸调节剂1(TCERG1)基因。9.一种用于治疗患有神经精神、神经或痛觉缺失/疼痛病症的患者的方法，所述方法包括：获得患者的生物样品；基于对所述患者的所述生物样品中的指示药物功效和不良药物事件的拓扑关联结构域(TAD)的差异活化和抑制使用以下中的一项或多项来分析或已经分析了所述生物样品：RNA测序或表达微阵列分析、染色质构象捕获或靶向的基因分型；基于所述分析来确定或已经确定用于所述患者的谷氨酸N
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甲基
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d
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天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂或部分拮抗剂、甘氨酸受体β(GLRB)调节剂或α
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氨基
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羟基
‑5‑
甲基
‑4‑
异噁唑丙酸受体(AMPAR)激动剂的药物基因集的药物基因组学网络表示；将用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的所述药物基因集的所述药物基因组学网络表示与所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的来自参考数据库的药物药物基因组学网络和组成子网络进行比较或已经进行比较；基于所述比较来确定施用用于施用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂；以及将所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂施用于所述患者。10.根据权利要求9所述的方法，其中：用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的所述药物基因集的所述药物基因组学网络表示包含患者药物药效学功效子网络、患者药物药效学不良事件子网络、染色质重塑子网络以及药代动力学酶和激素子网络，并且所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的来自所述参考数据库的所述组成子网络包含一组参考药物药效学功效子网络、参考药物药效学不良事件子网络、参考染色质重塑子网络以及参考药代动力学酶和激素子网络，并且将用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的所述药物基因集的所述药物基因组学网络表示与所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂的来自参考数据库的药物药物基因组学网络和组成子网络进行比较包含：基于所述患者药物药效学功效子网络与所述参考药物药效学功效子网络之间的相似度的量向所述患者药物功效子网络分配第一评分；基于所述患者药物药效学不良事件子网络与所述参考药物药效学不良事件子网络之间的相似度的量向所述患者药物药效学不良事件子网络分配第二评分；以及。
11.根据权利要求10所述的方法，其中基于所述比较来确定施用用于施用于所述患者的所述NMDAR拮抗剂或部分拮抗剂、所述GLRB调节剂或所述AMPAR激动剂包含：当所述第一评分高于第一阈值评分或所述第二评分低于第二阈值评分时确定为所述患者施用所述NMDAR拮抗剂...
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