一种大麻二酚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种大麻二酚的制备方法。该方法以丙二酸酯类化合物和己醛为起始原料，在碱性条件下经Knoevenagel缩合反应得到化合物(3)；所得化合物(3)与乙酰乙酸酯类化合物在碱性条件下经Michael加成和分子内Aldol缩合反应，得到化合物(5)；化合物(5)经氧化芳构化得到化合物(6)；化合物(6)和(+)

【技术实现步骤摘要】
一种大麻二酚的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种大麻二酚的制备方法。

技术介绍

[0002]大麻二酚(cannabidiol，CBD)，中文化学名称：2
‑
[(1R，6R)
‑3‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑2‑
环己烯
‑1‑
基]‑5‑
戊基
‑
1，3
‑
苯二酚，CAS登记号：13956
‑
29
‑
1。大麻二酚在医药领域用途广泛，在许多疾病的治疗过程中均可以发挥出极其有效的作用，其主要用途如下：(1)大麻二酚具有抗肿瘤作用。大麻二酚在治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症的实验中均可发挥不同程度的作用，还能抑制肿瘤的迁移、侵袭和新血管化，影响肿瘤的微环境。(2)大麻二酚具有抗焦虑、镇静作用。对于大麻二酚治疗新型冠状病毒相关焦虑症的研究发现，大麻二酚是治愈新型冠状病毒相关焦虑症的一种新的药理学选择。(3)大麻二酚具有抗抑郁作用。(4)大麻二酚具有干预药物成瘾的作用。(4)大麻二酚具有治疗癫痫的功能。大麻二酚不仅可以降低癫痫的发病率和死亡率，还可以改善癫痫患者身体和认知功能以及改善其生活质量。(5)大麻二酚还具有抗风湿类关节炎的功能。研究发现大麻二酚可以增加类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞的细胞内钙水平，降低细胞活力和类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞的产生，从而对治愈类风湿性关节炎起到积极作用。
[0003]CBD的经典合成方法(一步法)如下式所示：对薄荷
‑
2，8
‑
二烯
‑1‑
醇(A，薄荷醇衍生物)与5
‑
戊基
‑
1，3
‑
苯二酚(B，橄榄醇)在酸催化下经烷基化反应得到大麻二酚。
[0004][0005]文献[Chem.Phys.Lipids，2002，121(1/2)：35
‑
43.]以BF3为催化剂，报道的CBD的收率为41％。US20090036523以对甲苯磺酸为催化剂，报道的CBD的收率为24％。W02006053766以氯化锌为催化剂，报道的CBD的收率为22％。
[0006]采用该反应体系合成CBD，有较多异构体(原料橄榄醇B含有3个反应活性位点，反应选择性差)和二聚体生成，后处理过程复杂，目标产物收率低，原料橄榄醇(B)价格昂贵，导致工艺成本很高，该方法不适合进行CBD工业化放大生产。
[0007]US20100298579，US20170349517，WO2019033168等以2，4
‑
二羟基
‑6‑
戊烷基苯甲酸甲酯(C)及薄荷醇衍生物(A)为原料，在酸催化下先制备出中间体(D)，然后该中间体进一步脱羧合成目标产物CBD。具体合成方法如下式所示：
[0008][0009]采用该反应体系合成CBD，所得目标产物收率较一步法高，所生成的异构体(原料橄榄醇衍生物C含有2个反应活性位点)和二聚体也较一步法少；但所得中间体D的纯度依然较低，加之该中间体的熔点可能较低(该中间体熔点未见文献报道)，很难通过常规方法进行重结晶纯化，从而导致工艺成本也较高，不利于对其进行工业化放大生产。
[0010]除了以上两种化学合成方法之外，还有部分文献报道采用其他化学合成的方法得到大麻二酚，但是这些方法原料价格昂贵，合成步骤繁琐，很难实现工业化生产。
[0011]综上所述，目前报道的CBD合成方法均存在不足，很难满足工业化生产的要求。因此，开发一种高效率、低成本的CBD合成方法显得尤为重要。

技术实现思路

[0012]本专利技术要解决的技术问题是：如何提供一种产物收率及纯度高、后处理工艺简单且工艺成本较低的CBD合成方法。
[0013]为实现以上技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0014]一种大麻二酚的制备方法，其反应式如下所示，
[0015][0016]式中：R1为CH3，CH3CH2；R2为CH3，CH3CH2；
[0017]包括以下步骤：
[0018]A)以丙二酸酯类化合物(1)和己醛(2)为起始原料，在溶剂中与碱作用，经Knoevenagel缩合反应，得化合物(3)；
[0019]B)由步骤A)所得化合物(3)和乙酰乙酸酯类化合物(4)为原料，在溶剂中与碱作用，经Michael加成反应及分子内Aldol缩合反应，得化合物(5)；
[0020]C)由步骤B)所得化合物(5)在溶剂中经脱氢剂进一步氧化芳构化得化合物(6)；
[0021]D)由步骤C)所得化合物(6)和环己烯醇类化合物(7)为原料，在溶剂中与酸作用，经Friedel
‑
Crafts烷基化反应，得化合物(8)；
[0022]E)由步骤D)所得化合物(8)在溶剂中与碱作用，经高温水解脱羧，得目标化合物大
麻二酚(CBD)。
[0023]所述步骤A)中，反应所用溶剂为：N
‑
甲基吡咯烷酮、N，N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，3
‑
二甲基
‑
2咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、乙二醇二甲醚、乙腈，优选溶剂为：N，N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；反应所用碱为：吡啶、六氢吡啶、三乙胺、C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、或上述各种碱的组合，优选碱为吡啶、三乙胺；己醛(2)∶丙二酸酯类化合物(1)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶0.1～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～1.5∶0.2～5.0；反应温度为0～120℃，优选反应温度为室温～80℃；反应时间为1～72小时，优选反应时间为2～24小时。
[0024]所述步骤B)中，反应所用溶剂为：C1‑6脂肪醇、N，N
‑
二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1‑6脂肪酸与C1‑6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2
‑
二氯乙烷、二甲基亚砜、C5～C8烷烃、芳香烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、苯、或甲苯；反应所用碱为：C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、或上述各种碱的组合，优选碱为：甲醇钠、乙醇钠、氢化钾、氢化钠；乙酰乙酸酯类化合物(4)∶化合物(3)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～5.0；反应温度为0～150℃，优选反应温度为室温～100℃；反应时间为1～72小时，优选反应时间为2～24小时。
[0025]所述步骤C)中，反应所用溶剂为：C1‑6脂肪醇、N，N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大麻二酚的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A)以丙二酸酯类化合物(1)和己醛(2)为起始原料，在溶剂中与碱作用，经Knoevenagel缩合反应，得化合物(3)；B)由步骤A)所得化合物(3)和乙酰乙酸酯类化合物(4)为原料，在溶剂中与碱作用，经Michael加成反应及分子内Aldol缩合反应，得化合物(5)；C)由步骤B)所得化合物(5)在溶剂中经脱氢剂进一步氧化芳构化得化合物(6)；D)由步骤C)所得化合物(6)和环己烯醇类化合物(7)为原料，在溶剂中与酸作用，经Friedel
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Crafts烷基化反应，得化合物(8)；E)由步骤D)所得化合物(8)在溶剂中与碱作用，经高温水解脱羧，得目标化合物大麻二酚(CBD)；式中，R1为CH3，CH3CH2；R2为CH3，CH3CH2。2.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，步骤A)中，反应所用溶剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：N
‑
甲基吡咯烷酮、N，N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，3
‑
二甲基
‑
2咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、乙二醇二甲醚、乙腈；反应所用碱选自以下成分的其中一种或其中若干种：吡啶、六氢吡啶、三乙胺、C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物；己醛(2)∶丙二酸酯类化合物(1)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶0.1～10.0；反应温度为0～120℃；反应时间为1～72小时。3.根据权利要求1所述的一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，步骤B)中，反应所用溶剂选自以下成分的其中一种或其中若干种：C1‑6脂肪醇、N，N
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二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1‑6脂肪酸与C1‑6脂肪醇所形成的酯、二氯甲烷、氯仿、1，2
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二氯乙烷、二甲基亚砜、C5～C8烷烃、芳香烃；反应所用碱选自以下成分的其中一种或其中若干种：C1～C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物；乙酰乙酸酯类化合物(4)∶化合物(3)∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～10.0；反应温度为0～150℃；反应时间为1～72小时。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志超，杨澄宇，
申请(专利权)人：厦门朝阳生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：