【技术实现步骤摘要】
基于杂环和戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
[0001]本公开涉及式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物及其应用，尤其是其用于预防和/或治疗与TNF
‑
α相关的疾病或病症的应用。
技术介绍
[0002]来那度胺(lenalidomide)为一个毒性较低但活性较高的衍生物，2006年被FDA批准与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。2013年，第三代免疫调节药物泊马度胺(pomalidomide)被批准用于经包括来那度胺及硼替佐米至少两种药物治疗在内的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。研究表明，来那度胺及其类似物的主要作用靶点为Cereblon。随后该类药物治疗多发性骨髓瘤的机制被揭示：免疫调节药物可以和细胞中的CRBN蛋白结合，从而使CRL4ACRBN泛素连接酶泛素化降解转录因子IKZF1和IKZF3。这两个转录因子在B细胞的发育和存活中至关重要。2014年，Harper教授通过蛋白芯片的泛素化分析发现了5种内源性连接酶底物：GRINL1A,MBOAT7,OTUD7B,C6o...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
1.式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中Y表示H或C1‑3烷基；A表示CH2或C(O)；B、U、V、W相同或不同且彼此独立地表示CH或N，其中B、U、V和W不同时为N，且当B、U、V、和W中的任一个连接至基团R时，其不为N；R表示O、S、N(R2)、CH2、亚烯基或亚炔基，其中R2表示H或C1‑3烷基，或R表示键；R1表示可选经取代的亚杂环基或可选经取代的亚杂芳基，其中所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代；L1表示式
‑
L3‑
L4‑
*，其中符号*表示L4与R的连接点，L3表示O、S、S(O)2O、OS(O)2、S(O)2N(R3)、N(R3)S(O)2、C(O)O、OC(O)、N(R3)、C(O)N(R3)、或N(R3)C(O)，其中R3表示H或C1‑3烷基，或L3表示键；以及L4表示可选经取代的亚甲基或者可选经取代的直链或支链的C2‑
40
亚烷基链，其中所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链可选地被选自以下的基团中断一或多次：可选经取代的亚杂环基、可选经取代的亚杂芳基、O、S、S(O)2O、OS(O)2、S(O)2N(R3)、N(R3)S(O)2、C(O)O、OC(O)、N(R3)、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)或其任意组合，其中R3表示H或C1‑3烷基，其中所述亚甲基、所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链的主链上的一或多个CH2的氢、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代，或L4表示键，条件是R、L3和L4不同时表示键，且当L4表示键时，R和L3中的任一个表示键；以及L2表示式
‑
L5‑
L6‑
**，其中符号**表示L6与R1的连接点，L6表示O、S、S(O)2O、OS(O)2、S(O)2N(R3)、N(R3)S(O)2、C(O)O、OC(O)、N(R3)、C(O)N(R3)、或N(R3)C(O)，其中R3表示H或C1‑3烷基，或者L6表示键；以及L5表示可选经取代的亚甲基或者可选经取代的直链或支链的C2‑
40
亚烷基链，其中所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链可选地被选自以下的基团中断一或多次：可选经取代的亚杂环基、可选经取代的亚杂芳基、O、S、S(O)2O、OS(O)2、S(O)2N(R3)、N(R3)S(O)2、C(O)O、OC(O)、N(R3)、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)或其任意组合，其中R3表示H或C1‑3烷基，其中所述亚甲基、所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链的主链上的一或多个CH2的氢、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代，或
L5表示键；以及X1表示式X
b
‑
X
a
‑
，其中X
a
表示
‑
(CH2)0‑
20
‑
O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
S
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
C(O)N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
N(R3)C(O)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
S(O)2N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
N(R3)S(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
S(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
20
‑
S(O)2‑
#
、亚炔基、或亚烯基，其中R3表示H或C1‑3烷基，且符号
#
表示与L2的连接点，或X
a
表示键，条件是当L5表示键时，X
a
和L6中的任一个表示键；以及X
b
表示可选经取代的金刚烷基、可选经取代的降金刚烷基、可选经取代的间薄荷烷基、可选经取代的对薄荷烷基、可选经取代的奎宁环基、可选经取代的二环[2.2.1]庚烷基或可选经取代的二环[2.2.1]庚烯基，其中所述金刚烷基、所述降金刚烷基、所述间薄荷烷基、所述对薄荷烷基、所述奎宁环基、所述二环[2.2.1]庚烷基和所述二环[2.2.1]庚烯基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷基NH
‑
、氨基C1‑3亚烷基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、C1‑3烷基
‑
NHC(O)
‑
、巯基或其任意组合的取代基取代。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ia)化合物：其中基团A、R、R1、L1、L2、X1和Y如权利要求1所定义。3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ib)化合物：也是式(Ib)化合物：其中基团A、R、R1、L1、L2、X1和Y如权利要求1所定义。4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ic)化合物：其中基团A、R、R1、L1、L2、X1和Y如权利要求1所定义。5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Id)化合物：
其中基团A、R、R1、L1、L2、X1和Y如权利要求1所定义。6.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其也是式(Ie)化合物：其中基团A、R、R1、L1、L2、X1和Y如权利要求1所定义。7.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中R表示O、S、N(R2)、CH2、亚烯基或亚炔基，其中R2表示H或C1‑3烷基。8.如权利要求7所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中R1表示可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代的以下基团：亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶亚基、吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶亚基、1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶亚基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶亚基、4H
‑
氟[3,2
‑
b]吡咯亚基、吡咯并[2,1
‑
b]噻唑亚基、咪唑并[2,1
‑
b]噻唑亚基、亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚呱啶基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基或亚二氮杂环庚基。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L1表示式
‑
L3‑
L4‑
*，其中符号*表示L4与R的连接点，L3表示键；以及L4表示可选经取代的亚甲基或者可选经取代的直链或支链的C2‑
40
亚烷基链，其中所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链可选地被选自以下的基团中断一或多次：可选经取代的亚杂环基、可选经取代的亚杂芳基、O、S、S(O)2O、OS(O)2、S(O)2N(R3)、N(R3)S(O)2、C(O)O、OC(O)、N(R3)、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)或其任意组合，其中R3表示H或C1‑3烷基，其中所述亚甲基、所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链的主链上的一或多个CH2的氢、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨
基或其任意组合的取代基取代。10.如权利要求9所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L1表示式
‑
L3‑
L4‑
*，其中符号*表示L4与R的连接点，L3表示键；以及L4表示可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代的直链或支链的C1‑
40
亚烷基链。11.如权利要求10所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L4表示以下基团：
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)7‑
、
‑
(CH2)8‑
、
‑
(CH2)9‑
、
‑
(CH2)
10
‑
、
‑
(CH2)
11
‑
、
‑
(CH2)
12
‑
、
‑
(CH2)
13
‑
、
‑
(CH2)
14
‑
、
‑
(CH2)
15
‑
、
‑
(CH2)
16
‑
、
‑
(CH2)
17
‑
、
‑
(CH2)
18
‑
、
‑
(CH2)
19
‑
、或
‑
(CH2)
20
‑
；其中所述基团的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合。12.如权利要求1
‑
8中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L2表示式
‑
L5‑
L6‑
**，其中符号**表示L6与R1的连接点，L6表示键；以及L5表示可选经取代的亚甲基或者可选经取代的直链或支链的C2‑
40
亚烷基链，其中所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链可选地被选自以下的基团中断一或多次：可选经取代的亚杂环基、可选经取代的亚杂芳基、O、S、S(O)2O、OS(O)2、S(O)2N(R3)、N(R3)S(O)2、C(O)O、OC(O)、N(R3)、C(O)N(R3)、N(R3)C(O)或其任意组合，其中R3表示H或C1‑3烷基，其中所述亚甲基、所述直链或支链的C2‑
40
亚烷基链的主链上的一或多个CH2的氢、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代。13.如权利要求9或12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述亚杂芳基是可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代的基团：亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5
‑
a]吡啶亚基、吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2
‑
a]吡啶亚基、1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶亚基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶亚基、4H
‑
氟[3,2
‑
b]吡咯亚基、吡咯并[2,1
‑
b]噻唑亚基、或咪唑并[2,1
‑
b]噻唑亚基；或所述亚杂环基是可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代的基团：亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚呱啶基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基或亚二氮杂环庚基。
14.如权利要求1
‑
8中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L2表示式
‑
L5‑
L6‑
**，其中符号**表示L6与R1的连接点，L5和L6均表示键。15.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L2表示式
‑
L5‑
L6‑
**，其中符号**表示L6与R1的连接点，L6表示键；以及L5表示可选地被选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基取代的直链或支链的C1‑
40
亚烷基链。16.如权利要求15所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L5表示以下基团：
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)7‑
、
‑
(CH2)8‑
、
‑
(CH2)9‑
、
‑
(CH2)
10
‑
、
‑
(CH2)
11
‑
、
‑
(CH2)
12
‑
、
‑
(CH2)
13
‑
、
‑
(CH2)
14
‑
、
‑
(CH2)
15
‑
、
‑
(CH2)
16
‑
、
‑
(CH2)
17
‑
、
‑
(CH2)
18
‑
、
‑
(CH2)
19
‑
、或
‑
(CH2)
20
‑
；其中所述基团的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合。17.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L5表示具有以下通式的基团：
‑
(CH2)
n1
‑
N(R3)
‑
(CH2)
n2
‑
***，
‑
(CH2)
n1
‑
C(O)O
‑
(CH2)
n2
‑
***，
‑
(CH2)
n1
‑
OC(O)
‑
(CH2)
n2
‑
***，
‑
(CH2)
n1
‑
C(O)N(R3)
‑
(CH2)
n2
‑
***，
‑
(CH2)
n1
‑
N(R3)C(O)
‑
(CH2)
n2
‑
***，
‑
(CH2)
n1
‑
S(O)2O
‑
(CH2)
n2
‑
***，
‑
(CH2)
n1
‑
OS(O)2‑
(CH2)
n2
‑
***，
‑
(CH2)
n1
‑
S(O)2N(R3)
‑
(CH2)
n2
‑
***，或
‑
(CH2)
n1
‑
N(R3)S(O)2‑
(CH2)
n2
‑
***，其中符号***表示L5与L6的连接点，R3表示H或C1‑3烷基，以及所述基团中的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合，以及n1、n2彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15的整数。18.如权利要求17所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中L5表示以下基团：
‑
CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
CH2CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
(CH2)2CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
(CH2)3CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
(CH2)4CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
(CH2)5CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
(CH2)6CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
(CH2)7CH(CH3)C(O)OCH2‑
***、
‑
CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
CH2CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
(CH2)2CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
(CH2)3CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
(CH2)4CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
(CH2)5CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
(CH2)6CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
(CH2)7CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
(CH2)8CH(CH3)OC(O)CH2‑
***、
‑
CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
CH2CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)2CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)3CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)4CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)5CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)6CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)7CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)8CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***、
‑
(CH2)9CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***或
‑
(CH2)
10
CH(CH3)C(O)NHCH2‑
***，其中所述基团的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合，以及符号***表示L5与L6的连接点。19.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中式(I)中的L2‑
R1‑
L1部分表示以下基团：
20.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X1表示式X
b
‑
X
a
‑
，其中X
a
表示
‑
(CH2)0‑
15
‑
O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
C(O)N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
N(R3)C(O)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
N(R3)S(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2‑
#
、亚炔基、或亚烯基，其中R3表示H或C1‑3烷基，且符号
#
表示与L2的连接点，或X
a
表示键，条件是X
a
、L5和L6不同时表示键，且当L5表示键时，X
a
和L6中的任一个表示键；以及X
b
表示可选经取代的金刚烷基、可选经取代的降金刚烷基、可选经取代的间薄荷烷基、可选经取代的对薄荷烷基、可选经取代的奎宁环基、可选经取代的二环[2.2.1]庚烷基或可选经取代的二环[2.2.1]庚烯基，其中所述金刚烷基、所述降金刚烷基、所述间薄荷烷基、所述对薄荷烷基、所述奎宁环基、所述二环[2.2.1]庚烷基和所述二环[2.2.1]庚烯基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷基NH
‑
、氨基C1‑3亚烷基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、C1‑3烷基
‑
NHC(O)
‑
、巯基或其任意组合的取代基取代。21.如权利要求14
‑
16和19
‑
20中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X1表示式X
b
‑
X
a
‑
，其中X
a
表示
‑
(CH2)0‑
15
‑
O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
C(O)N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
N(R3)C(O)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2N(R3)
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
N(R3)S(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2‑
#
、
‑
(CH2)0‑
15
‑
S(O)2‑
#
、亚炔基、或亚烯基，其中R3表示H或C1‑3烷基，且符号
#
表示与L2的连接点，以及X
b
表示可选经取代的金刚烷基、可选经取代的降金刚烷基、可选经取代的间薄荷烷基、可选经取代的对薄荷烷基、可选经取代的奎宁环基、可选经取代的二环[2.2.1]庚烷基或可选经取代的二环[2.2.1]庚烯基，其中所述金刚烷基、所述降金刚烷基、所述间薄荷烷基、所述对薄荷烷基、所述奎宁环基、所述二环[2.2.1]庚烷基和所述二环[2.2.1]庚烯基彼此独立地可选地被选自C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷基NH
‑
、氨基C1‑3亚烷基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、C1‑3烷基
‑
NHC(O)
‑
、巯基或其任意组合的取代基取代。22.如权利要求21所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X
a
表示以下基团：O、
‑
CH2O
‑
#
、
‑
(CH2)2O
‑
#
、
‑
(CH2)3O
‑
#
、
‑
(CH2)4O
‑
#
、
‑
(CH2)5O
‑
#
、
‑
(CH2)6O
‑
#
、
‑
(CH2)7O
‑
#
、
‑
(CH2)8O
‑
#
、
‑
(CH2)9O
‑
#
、
‑
(CH2)
10
O
‑
#
、S、
‑
CH2S
‑
#
、
‑
(CH2)2S
‑
#
、
‑
(CH2)3S
‑
#
、
‑
(CH2)4S
‑
#
、
‑
(CH2)5S
‑
#
、
‑
(CH2)6S
‑
#
、
‑
C(O)O
‑
#
、
‑
CH2C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)3C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)4C
(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)5C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)6C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)7C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)8C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)9C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)
10
C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)2CH(CH3)C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)3CH(CH3)C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)4CH(CH3)C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)5CH(CH3)C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)6CH(CH3)C(O)O
‑
#
、
‑
(CH2)7CH(CH3)C(O)O
‑
#
、
‑
OC(O)
‑
#
、
‑
CH2OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)2OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)3OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)4OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)5OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)6OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)7OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)8OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)9OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)
10
OC(O)
‑
#
、
‑
CH2CH(CH3)OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)2CH(CH3)OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)3CH(CH3)OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)4CH(CH3)OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)5CH(CH3)OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)6CH(CH3)OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)7CH(CH3)OC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)8CH(CH3)OC(O)
‑
#
、NH、
‑
CH2NH
‑
#
、
‑
(CH2)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)3NH
‑
#
、
‑
(CH2)4NH
‑
#
、
‑
(CH2)5NH
‑
#
、
‑
(CH2)6NH
‑
#
、
‑
(CH2)7NH
‑
#
、
‑
(CH2)8NH
‑
#
、
‑
(CH2)9NH
‑
#
、
‑
(CH2)
10
NH
‑
#
、N(CH3)、
‑
CH2N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)2N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)3N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)4N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)5N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)6N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)7N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)8N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)9N(CH3)
‑
#
、
‑
(CH2)
10
N(CH3)
‑
#
、
‑
C(O)NH
‑
#
、
‑
CH2C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)2C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)3C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)4C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)5C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)6C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)7C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)8C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)9C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)
10
C(O)NH
‑
#
、
‑
CH2CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)2CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)3CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)4CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)5CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)6CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)7CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)8CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)9CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
(CH2)
10
CH(CH3)C(O)NH
‑
#
、
‑
NHC(O)
‑
#
、
‑
CH2NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)2NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)3NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)4NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)5NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)6NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)7NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)8NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)9NHC(O)
‑
#
、
‑
(CH2)
10
NHC(O)
‑
#
、
‑
CH2S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)2S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)3S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)4S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)5S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)6S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)7S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)8S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)9S(O)2NH
‑
#
、
‑
(CH2)
10
S(O)2NH
‑
#
、
‑
CH2NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)2NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)3NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)4NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)5NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)6NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)7NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)8NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)9NHS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)
10
NHS(O)2‑
#
、
‑
CH2S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)2S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)3S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)4S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)5S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)6S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)7S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)8S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)9S(O)2O
‑
#
、
‑
(CH2)
10
S(O)2O
‑
#
、
‑
CH2OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)2OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)3OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)4OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)5OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)6OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)7OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)8OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)9OS(O)2‑
#
、
‑
(CH2)
10
OS(O)2‑
#
、亚乙炔基、或亚乙烯基；其中符号
#
表示与L2的连接点，以及所述基团的一或多个CH2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C1‑3烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X
b
表示：1
‑
金刚烷基、2
‑
金刚烷基、3
‑
金刚烷基、4
‑
金刚烷基、5
‑
金刚烷基、6
‑
金刚烷基、7
‑
金刚烷基、8
‑
金刚烷基、9
‑
金刚烷基、10
‑
金刚烷基、卤代金刚烷基、氧代基金刚烷基、羟基金刚烷基、甲基金刚烷基、二甲基金刚烷基、1
‑
降金刚烷基、2
‑
降金刚烷基、3
‑
降金刚烷基、4
‑
降金刚烷基、5
‑
降金刚烷基、6
‑
降金刚烷基、7
‑
降金刚烷基、8
‑
降金刚烷基、9
‑
降金刚烷基、对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基、二环[2.2.1]庚烷
‑3‑
基、二环[2.2.1]庚烷
‑4‑
基、二环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基、二环[2.2.1]庚烷
‑6‑
基、1,7,7
‑
三甲基二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基、1,7,7
‑
三甲基二环[2.2.1]庚烷
‑3‑
基、1,7,7
‑
三甲基二环[2.2.1]庚烷
‑4‑
基、1,7,7
‑
三甲基二环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基、1,7,7
‑
三甲基二环[2.2.1]庚烷
‑6‑
基、
7,7
‑
二甲基
‑2‑
氧代二环[2.2.1]庚烷
‑1‑
基、7,7
‑
二甲基
‑2‑
氧代二环[2.2.1]庚烷
‑3‑
基、7,7
‑
二甲基
‑2‑
氧代二环[2.2.1]庚烷
‑4‑
基、7,7
‑
二甲基
‑2‑
氧代二环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基、7,7
‑
二甲基
‑2‑
氧代二环[2.2.1]庚烷
‑6‑
基、二环[2.2.1]庚
‑5‑
烯
‑2‑
基、二环[2.2.1]庚
‑5‑
烯
‑3‑
基、或二环[2.2.1]庚
‑5‑
烯
‑7‑
基。24.如权利要求1
‑
22中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中X
b
表示：25.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其选自：3
‑
(4
‑
(((5
‑
((金刚烷
‑1‑
基氨基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(1
‑
氧代
‑4‑
(((5
‑
(((1,7,7
‑
三甲基二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基)氨基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(4
‑
(((5
‑
((金刚烷
‑1‑
基氧基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(4
‑
(((5
‑
((金刚烷
‑2‑
基氧基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；(5
‑
(((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)硫基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基金刚烷
‑1‑
甲酸酯；(5
‑
(((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)硫基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基2
‑
(金刚烷
‑1‑
基)乙酸酯；(5
‑
(((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)硫基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基4
‑
(金刚烷
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丁酸酯；3
‑
(4
‑
(((5
‑
((2
‑
(金刚烷
‑1‑
基)乙氧基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(4
‑
(((5
‑
((金刚烷
‑1‑
基甲氧基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(1
‑
氧代
‑4‑
(((5
‑
(((1,7,7
‑
三甲基二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基)氧基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(4
‑
(((5
‑
(((2
‑
异丙基
‑5‑
甲基环己基)氧基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)硫基)
‑
1氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(4
‑
(((5
‑
(((六氢
‑
2,5
‑
甲桥并环戊二烯
‑
3a(1H)
‑
基)氨基)甲基)呋喃
‑2‑
基)甲基)
硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(4
‑
(((2
‑
((金刚烷
‑1‑
基氨基)甲基)噻唑
‑4‑
基)甲基)硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；3
‑
(4
‑
(((2
‑
((金刚烷
‑1‑
基氧基)甲基)噻唑
‑4‑
基)甲基)硫基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮；(4
‑
(((2
技术研发人员：杨小宝，姜标，刘林义，任超伟，仇星，刘海霞，孙宁，孙仁红，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：
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