肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用，本发明专利技术创造性地发现将肌苷或其衍生物与其他各肿瘤治疗方式进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由其他各肿瘤治疗方式带来的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略及全新的增敏因子。而且，肌苷作为非处方用药，具有经济实惠的优点，极大减轻患者的经济负担；具有安全低毒的优点，可显著提高患者的生活质量；口服使用便利，避免肠道微生物移植的复杂过程。肌苷作为抗肿瘤药物“效价比”最高的合作伙伴，将带来极大的社会效益与经济效益。与经济效益。与经济效益。

【技术实现步骤摘要】
肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤治疗方法有手术、放射、化疗(含靶向治疗)三大传统模式，还有新型的生物治疗(含免疫治疗)。临床上以综合治疗为主，手术结合放化疗方式对于早期发现的肿瘤治疗效果较好，但对于进展到晚期的肿瘤，疗效欠佳。现在治疗晚期恶性实体瘤，各种生物治疗提供更多的选择，靶向药物、抗体、免疫治疗药物(如PD
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1)和细胞治疗(如CAR
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T、TIL细胞)，取得一些进展，但是还未能阻止癌症快速发展的形势。
[0003]肠道微生物群不仅在局部发挥着重要作用，如调节营养吸收、维生素合成、胆汁代谢以及碳水化合物的发酵等；肠道微生物在体内还发挥着全身作用，其通过产生信号分子，刺激骨髓和淋巴细胞，调节机体对炎症刺激、感染和自身免疫的反应。如微生物来源的丁酸盐可诱导T细胞转化为Treg细胞，浸润至肿瘤微环境中，发挥免疫抑制作用。低浓度的微生物相关分子模式，可改变骨髓细胞活化阈值，增强炎症反应。微生物可通过产生有毒代谢产物或致癌物、诱导炎症及抑制机体免疫功能，促进癌症的发生。然而，越来越多的证据表明(例如Rosshart SP,Vassallo BG,Angeletti D,et al.Wild mouse gut microbiota promotes host fitness and improves disease resistance.Cell.2017；171(5):1015
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1028,1013.)，细菌可通过增强宿主抗肿瘤免疫作用，对肠道肿瘤及非肠道癌症发挥着积极的抗肿瘤作用。
[0004]肌苷作为人体肠道微生物的关键中间代谢产物，在生理状态下参与体内核酸代谢，能量代谢和蛋白质合成；肌苷可使低能缺氧状态下的细胞恢复正常代谢，并能活化丙酮酸氧化酶类，提高辅酶A的活性，具有激活细胞，刺激代谢等良好的作用。肌苷还具有调节免疫细胞的功效，Mager等研究报道了(Mager LF,Burkhard R,Pett N,et al.Microbiome
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derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy.Science.2020；369:1481
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1489.)：小鼠肠道肿瘤、膀胱癌及黑色素瘤模型中，假长双岐杆菌、约氏乳杆菌、欧陆森氏菌代谢产物
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肌苷通过作用于T淋巴细胞上的A2A受体增强Th1细胞的活化，诱导CD4+T细胞中Th1基因的表达，增强ICB治疗效果。有趣的是，ICB联合肌苷的体内抗肿瘤活性需要共刺激信号，通过CpG和树突状细胞的IL
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12的形式传递。Wang T等研究报道了(Wang T,Gnanaprakasam JNR,Chen X,et al.Inosine is an alternative carbon source for CD8(+)
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T
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cell function under glucose restriction.Nat Metab.2020；2:635
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647.)：肌苷还能增强植物血凝素或抗原的免疫反应，促进T淋巴细胞的分化和增殖，且可通过激活巨噬细胞而刺激B淋巴细胞分化和产生抗体，发挥抗病毒和抗肿瘤活性。
[0005]因此，开发出基于肌苷或其衍生物的新型的能获得显著的抗肿瘤效果的联合治疗策略是非常有意义的，也可以提供一种新的肿瘤治疗思路。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。
[0007]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种抗肿瘤的药物组合物，所述抗肿瘤的药物组合物包括肌苷或其衍生物，还包括化疗药物和/或靶向治疗药物。
[0009]此包含三种并列技术方案，其一是包含有肌苷或其衍生物和化疗药物的药物组合物、包含有肌苷或其衍生物和靶向治疗药物的药物组合物、包含有肌苷或其衍生物、化疗药物和靶向治疗药物的药物组合物。
[0010]本专利技术创造性地发现将肌苷或其衍生物与化疗药物和/或靶向治疗药物进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由化疗药物和/或靶向治疗药物产生的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略及全新的增敏因子。而且，肌苷作为非处方用药，具有经济实惠的优点，极大减轻患者的经济负担；具有安全低毒的优点，可显著提高患者的生活质量；口服使用便利，避免肠道微生物移植的复杂过程；肌苷的应用还避免了不同地区、人种、饮食及环境等因素对肠道微生态的影响，作为其关键中间代谢产物而发挥精准治疗作用。肌苷作为抗肿瘤药物“效价比”最高的合作伙伴，将带来极大的社会效益与经济效益。
[0011]优选地，所述抗肿瘤的药物组合物还包括免疫治疗药物。
[0012]本专利技术创造性地发现将肌苷或其衍生物与化疗药物和/或靶向治疗药物以及免疫治疗药物进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由化疗药物、靶向治疗药物或免疫治疗药物产生的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略。
[0013]优选地，所述免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂、抗体、分子疫苗、细胞因子、细胞疫苗或免疫抑制剂中的任意一种或至少两种的组合；更优选anti
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PD
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1、anti
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PD
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L1、anti
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CTLA4、anti
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LAG
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3、anti
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TIGIT、anti
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CD47或anti
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VISTA抗体/抑制剂。
[0014]所述至少两种的组合例如抗体和分子疫苗的组合、细胞因子和细胞疫苗的组合、细胞因子和免疫抑制剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
[0015]在本专利技术中，所述化疗药物包括达卡巴嗪、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂等作用于DNA化学结构的药物；甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、卡培他滨、5
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氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替吉奥、吉西他滨等影响核酸合成的药物；表柔比星、多柔比星、吡柔比星等作用于核酸转录的药物；伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、依托泊苷等拓扑异构酶抑制剂；多西他赛、紫杉醇注射液、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、注射用紫杉醇脂质体、长春瑞滨等干扰微管蛋白合成的药物；及其他类化疗类药物中任意一种或至少两种的组合。
[0016]在本专利技术中，所述靶向治疗药物包括吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼、埃克替尼等EGF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤的药物组合物包括肌苷或其衍生物，还包括化疗药物和/或靶向治疗药物。2.如权利要求1所述的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤的药物组合物还包括免疫治疗药物；优选地，所述免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂、抗体、分子疫苗、细胞因子、细胞疫苗或免疫抑制剂中的任意一种或至少两种的组合；更优选anti
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PD
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1、anti
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PD
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L1、anti
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CTLA4、anti
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LAG
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3、anti
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TIGIT、anti
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CD47或anti
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VISTA抗体/抑制剂。3.如权利要求1或2所述的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述化疗药物包括达卡巴嗪、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、卡培他滨、5
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氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替吉奥、吉西他滨、表柔比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇注射液、白蛋白结合型注射用紫杉醇或注射用紫杉醇脂质体、长春瑞滨中的任意一种或至少两种的组合。4.如权利要求1或2所述的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述靶向治疗药物包括吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼、来那替尼、TD
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M1、RC
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48、维罗非尼、达拉非尼、奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼、呋奎替尼、安罗替尼、仑伐替尼、多纳非尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕博西尼、瑞博西尼、依维莫司、针对PIK3CA突变、KRAS突变、NTRK突变、NRG1基因融合、BCR
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ABL的靶向药物中的任意一种或至少两种的组合。5.如权利要求1
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4中任一项所述的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述肌苷或其衍生物包括肌苷、肌...

【专利技术属性】
技术研发人员：李琴，袁向亮，何宝坤，卢雨亭，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京友谊医院，
类型：发明
国别省市：