细胞周期蛋白依赖性激酶7的抑制剂及其用途制造技术

本公开提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。本公开的化合物是激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(例如，CDK7))的抑制剂。所述化合物相对于其它激酶(例如，CDK2、CDK9、CDK12)可选择性地抑制某一CDK(例如，CDK7)的活性。还提供了涉及所述化合物的药物组合物、试剂盒、使用方法和用途。所述化合物可用于抑制激酶的活性，下调MYC或MCL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】apoptosis in chronic B
‑
cell leukemia lines.”Blood,1,4307
‑
4312(1997)；Gojo等人，“The cyclin
‑
dependent kinase inhibitor flavopiridol induces apoptosis in multiple myeloma cells through transcriptional repression and down
‑
regulation of Mcl
‑
1.”Clin.Cancer Res.,8,3527
‑
3538(2002))。癌细胞已证实具有通过上调BCL
‑
2家族成员规避发出祖细胞死亡信号的能力(Llambi等人，“Apoptosis and oncogenesis:give and take in the BCL
‑
2family.”Curr.Opin.Genet.Dev.,21,12
‑
20(2011))。因此，抑制人CDK7激酶活性可能导致抗增殖活性，且药理学抑制被认为可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。夫拉平度(Flavopiridol)，是一种靶向CTD激酶的非选择性pan
‑
CDK抑制剂，其已证明对治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)有效，但具有较差的毒性属性(Lin等人，“Phase II study of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia demonstrating high response rates in genetically high
‑
risk disease.”J.Clin.Oncol.,27,6012
‑
6018(2009)；Christian等人，“Flavopiridol in chronic lymphocytic leukemia:a concise review.”Clin.Lymphoma Myeloma,9Suppl.3,S179
‑
S185(2009))。仍然需要用CDK抑制剂治疗CLL和其它癌症。

技术实现思路

[0007]在一方面，本公开提供了式(I)的化合物：
[0008][0009]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中R1、m、R2、n、环A、L、R3、环B、R4、R
5a
、R
5b
、R6、R7、R8、R9、R
10
、P、环D、R
11
和q如本文中所定义。本公开的化合物可以抑制激酶的活性。在某些实施方案中，所述激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(例如CDK7)。本公开的化合物可用于抑制激酶活性、抑制细胞生长和/或诱导细胞凋亡。在某些实施方案中，细胞(例如，受所述化合物影响或与所述化合物接触的细胞)是恶性细胞或癌前细胞。在某些实施方案中，所述细胞是在体内或体外的。激酶与受试者的一系列疾病(例如，增殖性疾病、囊性纤维化)有关。本公开的化合物也可用于治疗和/或预防有需要的受试者的疾病。
[0010]本公开的化合物相对于其它激酶(例如不同于CDK的激酶、不同于CDK7的激酶)可选择性地抑制某一CDK(例如CDK7)的活性。在某些实施方案中，本公开的化合物相对于CDK2、CDK9和/或CDK12，可选择性地抑制CDK7的活性。本公开的化合物相对于非选择性或较少选择性的激酶抑制剂，在治疗和/或预防有需要的受试者的疾病方面更有优势。本公开的化合物相比其它化合物(例如非选择性激酶抑制剂，较少选择性的激酶抑制剂)更能相对于其它激酶(例如不同于CDK的激酶、不同于CDK7的激酶)选择地抑制某一CDK(例如CDK7)的活性。与其它化合物相比，本公开的化合物当用于治疗和/或预防对其有需要的受试者的疾病时可能还要更有力、更高效和/或毒性更低，和/或可以降低副作用的频率，降低副作用的严
重性，增加受试者的依从性，和/或降低耐药性。此外，与其它化合物相比，本公开的化合物可更易溶解、更易渗透、更微稳定和/或更易生物利用，和/或可显示出改善的药代动力学性质。本公开的化合物包括碳环基或杂环基作为环D。不希望受任何特定理论的束缚，环D可以有助于本公开的化合物相比于某些其它化合物具有一个或多个上述优点。此外，本公开的某些化合物可能能够共价修饰CDK7的半胱氨酸残基Cys312。与其它CDK和某些其它激酶相比，CDK7的Cys312是独一无二的。不希望受任何特定理论的束缚，某些化合物共价修饰CDK7的Cys312的能力可能有助于这些化合物相比于某些其它化合物具有一个或多个上述优点。
[0011]本公开的示例性化合物包括：
[0012][0013]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及其前药。
[0014]在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含额外的药剂。
[0015]另一方面，本公开提供了包含本公开的化合物或药物组合物的试剂盒；和所述化合物或药物组合物的使用说明书。在某些实施方案中，所述说明书包括处方信息。
[0016]另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。
[0017]另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中预防疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物。
[0018]在某些实施方案中，所述疾病(例如，通过本公开的方法治疗和/或预防的疾病)是增殖性疾病(例如，癌症、良性赘生物、与血管新生相关的疾病、炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病)。
[0019]另一方面，本公开提供了抑制受试者、生物样品、组织或细胞中激酶活性的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物，或使生物样品、组织或细胞接触有效量的本公开的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，激酶(例如，其活性被所述化合物和药物组合物抑制的激酶)是CDK(例如CDK7)。
[0020]另一方面，本公开提供了抑制细胞生长的方法，所述方法包括使细胞接触有效量的本公开的化合物或药物组合物。
[0021]另一方面，本公开提供了诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使细胞接触有效量的本公开的化合物或药物组合物。
[0022]另一方面，本公开提供了下调受试者、生物样品、组织或细胞中MYC或MCL
‑
1转录的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或药物组合物，或使所述生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：环A是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；R1为下式：
其中：L3是键或取代或未取代的C1‑4烃链，任选地，其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被
‑
C＝O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR
L3a
C(＝S)
‑
、
‑
C(＝S)NR
L3a
‑
、反
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、顺
‑
CR
L3b
＝CR
L3b
‑
、
‑
C≡
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)O
‑
、
‑
OS(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)NR
L3a
‑
、
‑
NR
L3a
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR
L3a
‑
或
‑
NR
L3a
S(＝O)2‑
替代，其中，R
L3a
是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基，且其中R
L3b
的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或两个R
L3b
连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；L4是键或取代或未取代的支链的或非支链的C1‑6烃链；R
E1
、R
E2
和R
E3
中的每一个独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代
的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
CN、
‑
CH2OR
EE
、
‑
CH2N(R
EE
)2、
‑
CH2SR
EE
、
‑
OR
EE
、
‑
N(R
EE
)2、
‑
Si(R
EE
)3或
‑
SR
EE
，其中R
EE
的每个实例独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或两个R
EE
连接形成取代或未取代的杂环基；或R
E1
和R
E3
，或R
E2
和R
E3
，或R
E1
和R
E2
连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；R
E4
是离去基团；R
E5
是卤素；R
E6
是氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基团；Y的每个实例独立地是O、S或NR
E7
，其中R
E7
是氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基团；a为1或2；且z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要价态允许；m为0或1；R2的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
–
OR
a
、
–
N(R
a
)2、
–
SR
a
、
–
CN、
–
SCN、
–
C(＝NR
a
)R
a
、
–
C(＝NR
a
)OR
a
、
–
C(＝NR
a
)N(R
a
)2、
–
C(＝O)R
a
、
–
C(＝O)OR
a
、
–
C(＝O)N(R
a
)2、
–
NO2、
–
NR
a
C(＝O)R
a
、
–
NR
a
C(＝O)OR
a
、
–
NR
a
C(＝O)N(R
a
)2、
–
OC(＝O)R
a
、
–
OC(＝O)OR
a
或
–
OC(＝O)N(R
a
)2；n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，只要价态允许；L是单键或
‑
C(＝O)
‑
；R3是氢，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷基，或氮保护基团；R4是氢，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷基，或氮保护基团；R
5a
和R
5b
中的每一个独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
–
OR
a
、
–
N(R
a
)2、
–
SR
a
、
–
CN、
–
SCN、
–
C(＝NR
a
)R
a
、
–
C(＝NR
a
)OR
a
、
–
C(＝NR
a
)N(R
a
)2、
–
C(＝O)R
a
、
–
C(＝O)OR
a
、
–
C(＝O)N(R
a
)2、
–
NO2、
–
NR
a
C(＝O)R
a
、
–
NR
a
C(＝O)OR
a
、
–
NR
a
C(＝O)N(R
a
)2、
–
OC(＝O)R
a
、
–
OC(＝O)OR
a
或
–
OC(＝O)N(R
a
)2，或R
5a
和R
5b
连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；R6和R7中的每一个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
–
OR
a
,
–
N(R
a
)2、
–
SR
a
、
–
CN,
–
SCN、
–
C(＝NR
a
)R
a
、
–
C(＝NR
a
)OR
a
、
–
C(＝NR
a
)N(R
a
)2、
–
C(＝O)R
a
、
–
C(＝O)OR
a
、
–
C(＝O)N(R
a
)2、
–
NO2、
–
NR
a
C(＝O)R
a
、
–
NR
a
C(＝O)OR
a
、
–
NR
a
C(＝O)N(R
a
)2、
–
OC(＝O)R
a
、
–
OC(＝O)OR
a
或
–
OC(＝O)N(R
a
)2，或R6和R7连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；R8是氢，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷基，或氮保护基团；R9和R
10
中的每一个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
–
OR
a
、
–
N(R
a
)2、
–
SR
a
、
–
CN,
–
SCN、
–
C(＝NR
a
)R
a
、
–
C(＝NR
a
)OR
a
、
–
C(＝NR
a
)N(R
a
)2、
–
C(＝O)R
a
、
–
C(＝O)OR
a
、
–
C(＝O)N(R
a
)2、
–
NO2、
–
NR
a
C(＝O)R
a
、
–
NR
a
C(＝
O)OR
a
、
–
NR
a
C(＝O)N(R
a
)2、
–
OC(＝O)R
a
、
–
OC(＝O)OR
a
或
–
OC(＝O)N(R
a
)2，或R9和R
10
连接形成取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；p为0、1、2、3或4；环D是碳环基或杂环基；R
11
的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
–
OR
a
、
–
N(R
a
)2、
–
SR
a
、
–
CN、
–
SCN、
–
C(＝NR
a
)R
a
、
–
C(＝NR
a
)OR
a
、
–
C(＝NR
a
)N(R
a
)2、
–
C(＝O)R
a
、
–
C(＝O)OR
a
、
–
C(＝O)N(R
a
)2、
–
NO2、
–
NR
a
C(＝O)R
a
、
–
NR
a
C(＝O)OR
a
、
–
NR
a
C(＝O)N(R
a
)2、
–
OC(＝O)R
a
、
–
OC(＝O)OR
a
、
–
OC(＝O)N(R
a
)2，或与氮原子连接的氮保护基团；q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，只要价态允许；以及R
a
的每个实例独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、与氮原子连接的氮保护基、与氧原子连接的氧保护基或与硫原子连接的硫保护基，或R
a
的两个实例连接形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基；前提条件是所述化合物不是下式：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：12.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
前提条件是R
10
不是氢。15.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：前提条件是R
10
不是氢。16.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
17.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：18.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
19.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：20.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：
21.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中所述化合物为下式：22.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：NS格雷，T张，NP克维亚特科夫斯基，J蒋，M郝，Z何，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：