本发明专利技术涉及一种血液处理装置，其被配置成在体外血液回路中对有需要的患者的血液中的细胞外三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和/或脂多糖(LPS)进行去磷酸化，其中，所述装置包括其上固定有碱性磷酸酶(AP)的基质。本发明专利技术还涉及包括本发明专利技术的血液处理装置的体外血液回路和血液处理装置作为药物的用途或治疗感染、优选血液或全身感染如败血症的方法，和/或用于治疗败血症相关的急性肾损伤(AKI)。肾损伤(AKI)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含碱性磷酸酶的血液处理装置
[0001]本专利技术涉及患者血液的体外处理领域以及相关的滤血器(hemofilter)和吸附剂筒(adsorber cartridge)装置。特别地，本专利技术涉及碱性磷酸酶(AP)辅助的连续性肾脏替代疗法(APA
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CRRT)以治疗败血症或败血症相关的急性肾损伤(AKI)。
[0002]因此，本专利技术涉及一种血液处理装置，其被配置成在体外血液回路中对有需要的患者的血液中的细胞外三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和/或脂多糖(LPS)进行去磷酸化，其中，所述装置包括其上固定有碱性磷酸酶(AP)的基质(matrix)。本专利技术还涉及包括本专利技术的血液处理装置的体外血液回路和血液处理装置作为药物的用途或治疗感染、优选血液或全身感染如败血症的方法，和/或用于治疗败血症相关的急性肾损伤(AKI)。
技术介绍
[0003]尽管使用了现代抗生素和复苏疗法，败血症仍是危重患者发病率和死亡率的主要原因之一。败血症的结果总体上有所改善，但死亡率仍然高得令人无法接受。败血症是美国最昂贵的医疗保健问题，花费超过200亿美元(Martin GS等人2000.N Engl J Med 2003；348:1546
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54)。败血症是重症监护病房(ICU)中最常见的死亡原因之一，其发病率在过去10年中增加了两倍以上(Kumar G等人，Chest 2011；140：1223
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31)。根据生存败血症运动(Surviving Sepsis Campaign)的数据，败血症死亡率在欧洲为41％，在美国为28.3％(Levy MM等人，Lancet Infect Dis 2012；12:919
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24)。
[0004]急性肾损伤(AKI)或急性肾衰竭(ARF)是肾脏过滤功能的快速丧失，其特征是代谢性酸中毒、高钾水平和体液失衡。AKI发生在55～60％的危重患者中，并且败血症是最常见的潜在原因。AKI/ARF的总体死亡率约为45％，然而，败血症引起的ARF的死亡率约为70％(Acute Blood Purification,Suzuki和Hirasawa；Septic Acute Renal Failure,Mori等人，Contrib Nephrol.Basel,Karger，2010,vol 166,pp 40
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46)。
[0005]败血性KI的血液净化疗法通常包括消除病原体，如导致AKI的内毒素或介质，以及肾脏替代疗法(RRT)。使用多粘菌素
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B固定化纤维(PMX
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DHP)通过直接血液灌注吸附内毒素可增加尿排出量，同时改善肾功能(Mori等人，2010)。然而，目前还没有建立治疗败血症相关的急性肾损伤(SA
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AKI)的药物疗法；只有支持性肾脏替代疗法(RRT)可用。AKI与通过炎症、免疫失调和氧化损伤发生的微血管失调和细胞损伤的复杂级联有关。一系列针对参与这些途径的特定酶或分子的新型疗法正处于不同的发展阶段(Bajwa A.等人，Curr Drug Targets 2009:10:1196
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1204)。尽管取得了这些进展，但仍迫切需要治疗AKI的手段。
[0006]临床开发中用于治疗或预防败血症相关的急性肾损伤(SA
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AKI)的一种新候选药物是碱性磷酸酶(AP)。AP是一种去磷酸化、膜结合的内源性酶，通过内毒素的去磷酸化而发挥解毒作用，涉及败血症发病机制和其他促炎化合物，包括细胞外ATP。当脂质A分子磷酸化时，AP通过循环中脂多糖的去磷酸化在败血性AKI期间赋予肾脏保护作用，循环中脂多糖的去磷酸化会激活炎性途径。此外，AP将ATP转化为腺苷，这对肾小管细胞具有保护作用。在败
血症中，线粒体释放大量ATP以响应细胞因子和缺氧。
[0007]以前，在患有或没有AKI的健康志愿者和败血症患者中进行的临床试验已经确定了纯化牛肠AP的耐受性和潜在功效(Pickkers P等人，Eur J Clin Pharmacol 2009；65:393
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402；Heemskerk S等人，Crit Care Med 2009；37:417
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23)；Pickkers P等人，Crit Care 2012；16:R14)。在SA
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AKI患者中，根据内源性肌酐清除率、肾脏替代治疗(RRT)的需求和RRT持续时间的综合终点，牛肠AP显著改善了肾功能。根据这些结果，人类重组AP已被开发为牛源AP的药学上可接受的替代品。为了提高酶稳定性，同时保持催化功能，人类肠道AP的冠域被人类胎盘AP的冠域取代(Kifer
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Moreira T等人，PLoS ONE 2014；9：e89374)。
[0008]US 6290952还公开了包含AP的药物组合物，其适用于(全身)治疗由感染(包括败血症)引起的临床并发症。
[0009]不管在AKI治疗中给药AP的进展和临床潜力如何，AP在作为药剂给药于受试者时在其药代动力学方面表现出许多缺点。AP会迅速从血液中清除，导致4小时后仅约10％的初始给药活性存在。因此，AP必须反复给药，并且水平波动很大，在整个治疗过程中达到次优水平。考虑到上述困难，本领域非常需要开发AKI治疗的改进手段，以提供稳定的生理改善，而没有这种病症的药物治疗中明显的困难。
[0010]因此，本专利技术涉及一种血液处理装置，其包括固定有碱性磷酸酶(AP)的基质。之前已经描述了固定于固相的AP(EP3110977、WO2013012924、WO9955828和Chelpanova等人，Applied Biochemistry and Microbiology,vol.52,no.1,p.36
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42,2016)。然而，在适用于治疗败血症或AKI的体外血液处理装置的背景下，尚未描述或建议固定化AP。
技术实现思路
[0011]鉴于现有技术，本专利技术根本的技术问题是提供用于治疗感染例如败血症和/或与其相关的肾衰竭的替代的和/或改进的机构。本专利技术的一个目的是提供用于感染或肾衰竭治疗的改进的或替代的机构，其提供稳定的生理学改善而没有这些病症的药理学治疗中明显的困难。本专利技术的一个目的是提供用于对有需要的患者的血液中的胞外三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和/或脂多糖(LPS)进行去磷酸化的机构(means)。
[0012]本专利技术试图提供这样的机构，同时避免现有技术中已知的缺点。
[0013]该问题由独立权利要求的特征解决。本专利技术的优选实施方式由从属权利要求提供。
[0014]因此，本专利技术涉及一种血液处理装置，其被配置成在体外血液回路中对有需要的患者的血液中的细胞外三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和/或脂多糖(LPS)进行去磷酸化，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种血液处理装置，其被配置成在体外血液回路中对有需要的患者的血液中的细胞外三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和/或脂多糖(LPS)进行去磷酸化，其中，所述装置包括其上固定有碱性磷酸酶(AP)的基质。2.根据前述权利要求所述的血液处理装置，其中，所述血液处理装置位于体外血液回路中，所述患者的血液通过该体外血液回路，并且该体外血液回路包括用于以限定的流速将血液从所述患者的血管系统输送到所述血液处理装置并且将处理过的血液回输给所述患者的机构。3.根据前述权利要求中任一项所述的血液处理装置，其中，所述血液处理装置是滤血器。4.根据权利要求1或2所述的血液处理装置，其中，所述血液处理装置是吸附剂筒。5.根据前述权利要求所述的血液处理装置，其中，所述血液处理装置位于根据权利要求2所述的体外血液回路中，其中，所述回路还包括位于所述吸附剂筒的上游或下游的滤血器。6.根据前述权利要求中任一项所述的血液处理装置，其中，所述碱性磷酸酶(AP)是牛肠碱性AP。7.根据前述权利要求中任一项所述的血液处理装置，其中，所述碱性磷酸酶(AP)是重组和/或嵌合形式的AP。8.根据权利要求1至3或6至7中任一项所述的血液处理装置，其中，所述血液处理装置是包含中空纤维束的滤血器，并且所述碱性磷酸酶(AP)至少固定在管腔上，并且任选地，固定在所述束的中空纤维的孔上。9.根据前述权利要求中任一项所述的血液处理装置，其中，其上固定有碱性磷酸酶(AP)的所述基质，优选所述中空纤维膜，包括或由以下组成：a.丙烯腈与甲代烯丙基磺酸钠的共聚物，b.聚砜、聚(醚)砜(PES)和/或聚芳(醚)砜(PAES)，以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或c.聚砜、PES和/或PAES，以及PVP，及选自壳聚糖和/或马来酸酐
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十八碳烯交替共聚物的添加剂。10.根据前述权利要求所述的血液处理装置，其中，所述碱性磷酸酶(AP)通过以下方式被固定到所述基质上，优选使用1
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乙基
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(3
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二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)处理被固定到所述基质上：a.通过由聚砜、聚(醚)砜(PES)和/或聚芳基(醚)砜(PAES)的OH基团与AP的COOH基团之间的反应产生的酯键，b.通过由...
【专利技术属性】
技术研发人员：扬，
申请(专利权)人：甘布罗伦迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：
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