去泛素化酶USP28在制备预防或治疗胰腺癌的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种去泛素化酶USP28在制备预防或治疗胰腺癌的药物中的用途，本发明专利技术研究发现，胰腺癌肿瘤组织中USP28表达高于正常胰腺组织，且USP28高表达与胰腺癌患者恶性表型及生存期缩短显著相关；过表达USP28可加速胰腺癌细胞的生长，而下调USP28可抑制胰腺癌细胞在体外和体内的生长；USP28通过加速细胞周期进程和抑制细胞凋亡进而促进胰腺癌细胞生长。从机制上讲，USP28去泛素化并稳定转录因子FOXM1，这是Wnt/β

【技术实现步骤摘要】
去泛素化酶USP28在制备预防或治疗胰腺癌的药物中的用途


[0001]本专利技术涉及胰腺癌发病机制的研究领域，具体涉及一种去泛素化酶USP28 在制备预防或治疗胰腺癌的药物中的用途，更具体地涉及一种去泛素化酶 USP28通过稳定FOXM1激活Wntβ
‑
catenin途径促进胰腺癌生长的机制及其在预防或治疗胰腺癌中的应用。

技术介绍

[0002]胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是全球癌症相关死亡的第七大原因。其预后不良主要体现在5年生存率约8％左右，这主要是由于诊断较晚和缺乏有效的治疗方法。因此，更好地理解参与胰腺癌进展的分子机制是确定新靶点和开发治疗胰腺癌新治疗策略的迫切需要。
[0003]蛋白质泛素化的改变通常与肿瘤相关。DUBs可抵消E3连接酶的活性，并被认为是调节泛素化的重要分子。因此，它们已经成为肿瘤潜在的治疗靶点。 USP28是DUBs家族的成员，参与细胞增殖、分化、凋亡、DNA损伤修复和应激反应的生理过程。最近的研究表明，USP28表达上调与多种癌症的不良临床预后相关，如结肠癌、非小细胞肺癌和膀胱癌。由于其去泛素化酶活性，USP28 与Myc相互作用，催化Myc去泛素化，从而促进其稳定并促进结肠癌和乳腺癌中的肿瘤细胞生长。然而，USP28在胰腺癌中的生物学功能和表达模式尚不清楚。
[0004]FOXM1(叉头盒蛋白M1)作为一种关键的增殖相关转录因子，通过在转录水平激活靶基因的表达来促进肿瘤进展。在多种人类癌症中观察到FOXM1表达升高，抑制FOXM1可显著抑制癌细胞的恶性表型。重要的是，FOXM1是细胞周期进程的关键调节因子，多项研究表明它在胰腺癌生长中也起着关键作用。因此，揭示FOXM1的调节机制将为胰腺癌的发病机制提供新的见解，并为这种致命肿瘤提供新的治疗策略。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于确定USP28和FOXM1在胰腺癌进展中的作用，并通过 USP28/FOXM1/β
‑
catenin轴研究胰腺癌的进展，从而为开发针对胰腺癌的生物靶向治疗和预防的药物提供支持，本专利技术所要解决的技术问题之一是提供一种去泛素化酶USP28在制备预防或治疗胰腺癌的药物中的用途。
[0006]本专利技术提供了一种去泛素化酶USP28在制备预防或治疗胰腺癌的药物中的用途。
[0007]所述去泛素化酶USP28通过稳定FOXM1激活Wntβ
‑
catenin途径促进胰腺癌生长。
[0008]胰腺癌肿瘤组织中USP28表达高于正常胰腺组织，且USP28高表达与胰腺癌患者恶性表型及生存期缩短显著相关。
[0009]过表达USP28可加速胰腺癌细胞的生长，而下调USP28可抑制胰腺癌细胞在体外和体内的生长。
[0010]USP28通过促进细胞周期进程和抑制细胞凋亡来促进胰腺癌细胞生长。
[0011]USP28去泛素化并稳定FOXM1，这是Wnt/β
‑
catenin信号传导的关键介质，USP28介
导的FOXM1稳定显著促进细胞核β
‑
catenin反式激活，进而导致Wnt/β
‑
catenin通路的激活，FOXM1表达的恢复可减轻USP28下调导致的抗肿瘤作用。
[0012]本研究确定USP28是胰腺癌中FOXM1的去泛素酶。USP28与FOXM1相互作用，减少FOXM1的多聚泛素化，从而稳定FOXM1，导致Wnt/β
‑
catenin通路的激活。此外，较高的USP28水平与胰腺癌患者的进展和不良预后密切相关。此外，下调USP28表达在体内外均能抑制胰腺癌细胞的生长。这些结果表明USP28 通过增强FOXM1介导的Wnt/β
‑
catenin信号通路活化参与胰腺癌的发病机制。
[0013]有益效果
[0014]不论在体内还是体外，USP28在胰腺癌细胞的发生和进展过程中都发挥着重要的作用，并且依据USP28在胰腺癌组织中的高表达结果，为今后胰腺癌患者的潜在靶向治疗和预防提供强有力的手段。
附图说明
[0015]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0016]图1：在胰腺癌患者中，USP28的过表达与预后不良相关。
[0017]A，胰腺癌组织和配对正常组织中USP28的代表性H&E和IHC染色(放大
×
100，插入放大倍数
×
400).比例尺，50μm。B、102例胰腺癌肿瘤及配对正常组织中USP28 mRNA表达的qRT
‑
PCR分析,
**
P<0.01。C和D，用蛋白免疫印迹测定胰腺癌组织和配对正常组织中的USP28蛋白水平。以GAPDH作为上样对照。
**
P<0.01。E和F，Kaplan
‑
Meier图，根据USP28的表达水平，代表102例胰腺癌患者无进展生存率和总生存率的概率。统计分析采用student t检验和 Log
‑
Rank检验。
[0018]图2：USP28对胰腺癌细胞生长的影响
[0019]A和B，胰腺癌细胞株和人正常胰腺导管上皮细胞细胞(H6c7)中USP28 的mRNA和蛋白水平。C
‑
F,CCK
‑
8实验显示过表达(C和D)或下调(E和F)USP28 后胰腺癌细胞增殖情形。
*
P<0.05,
**
P<0.01。G
‑
J，转染USP28过表达质粒
ꢀ‑
P
‑
USP28(G和H)或干扰质粒
‑
shUSP28(I和J)的胰腺癌细胞集落形成的代表性图像(左)和定量分析(右)。
*
P<0.05,
**
P<0.01。K，BxPC
‑
3/shUSP28细胞皮下注射到裸鼠体内，并在指定的时间内测量肿瘤体积；在实验终点，对肿瘤进行解剖、拍照和称重。n＝6，
*
P<0.05,
**
P<0.01。L，从USP28表达下调和对照裸鼠分离的肿瘤组织中进行代表性的H&E染色。通过Ki67染色检测USP28表达下调裸鼠肿瘤组织中细胞的增殖情况。计数核ki67阳性细胞比例，定量细胞增殖指数(放大倍数
×
100，插入放大倍数
×
400)。
**
P<0.01。比例尺，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去泛素化酶USP28在制备预防或治疗胰腺癌的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述去泛素化酶USP28通过稳定FOXM1激活Wntβ
‑
catenin途径促进胰腺癌生长。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，胰腺癌肿瘤组织中USP28表达高于正常胰腺组织，且USP28高表达与胰腺癌患者恶性表型及生存期缩短显著相关。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，过表达USP28可加速胰腺癌细胞的生长，而下调USP28可抑制胰腺癌细胞在体外和体内的...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭小刚，陈磊峰，徐正，邹叶青，邵俊，
申请(专利权)人：南昌大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：