一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3η蛋白抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于制备抗肿瘤药物或14

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3
η
蛋白抑制剂的化合物


[0001]本专利技术涉及药物化学和药理学领域，具体涉及一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3η蛋白抑制剂的化合物。
[0002]专利技术背景
[0003]肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居国内恶性肿瘤第三位。肝癌恶性程度高、早期诊断率低，绝大部分患者明确诊断时多为进展期，失去了手术指征；且即使接受根治性手术的早期患者仍有较高的复发率。因此，非手术方式在肝癌总体治疗中具有重要作用。肝癌是高度血管化肿瘤，同时针对肿瘤细胞和肿瘤血管进行干预是目前临床治疗进展期/复发肝癌的一线治疗方案，其主要包括：
①
经肝动脉栓塞化疗(TACE，在局部化疗同时栓塞肿瘤供血动脉)；
②
口服靶向药物索拉非尼(Sorafenib，具有同时靶向癌细胞和瘤内血管之双重抑制作用)。然而，肿瘤异质性导致了二者在治疗过程中易产生药物耐受；从机制角度来说：
①
肝癌在发展过程中，肿瘤细胞经过多次分裂，其子代呈现出分子生物学或基因方面的改变，导致肿瘤在生长、侵袭转移、对药物敏感性和预后等多个方面产生差异；
②
肿瘤异质性决定了肿瘤血管的异质性；
③
TACE和/或Sorafenib在对肿瘤和/或血管产生杀伤作用同时亦筛选出耐药细胞亚群，最终造成治疗整体有效率低，患者获益时间短。更为重要的是，目前我国尚无已经获批能在患者产生TACE/Sorafenib耐受后进行补救的替代药物。因此深入研究肝癌产生药物抵抗的分子机制，探索精准方式靶向耐药细胞亚群(肿瘤+血管)，提升肝癌总体疗效已成为临床亟待解决的重大问题之一。
[0004]就TACE而言，临床上多联用2～3种化疗药物(如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和多柔比星)一次性大剂量灌注。这些药物经各自经典途径阻断DNA复制合成，继而在影响细胞增殖同时，增加胞内活性氧(ROS)水平，产生DNA氧化损伤，诱导细胞凋亡。在生理情况下，细胞不可避免地暴露于来自于外界因素和细胞内有氧代谢所产生的ROS；作为一把双刃剑，适量ROS是调控细胞正常功能的重要信号分子，而过量ROS则损伤细胞内多种生物大分子；因此，机体内存在精准的抗氧化调控体系，维持氧化还原平衡。然而与生理情况不同，肿瘤内ROS水平一般显著高于同一组织来源的正常对照，这就决定了肿瘤中存在其特殊的氧化还原体系：肿瘤从属的氧化还原平衡，尤其针对耐药肿瘤而言，其细胞内发挥重要作用的抗氧化防御系统和依从性氧化应激信号均显著增加(异质性)。因此，深入研究调控耐药肝癌细胞亚群氧化还原体系的关键分子，探索以精准方式靶向干预，打破耐药异质性从属的氧化还原平衡是提升肝癌总体疗效的重要切入点之一。
[0005]作为多靶点(磷酸化蛋白)的抗肝癌/血管药物，Sorafenib耐药亦表现为肝癌细胞耐药和肝癌血管耐药。其中，肝癌细胞耐药机制研究较为深入：如相关重要分子(RAF、RAS、ERK、EGFR、AKT和STAT-3等)的异常磷酸化修饰，继而导致细胞抗氧化/抗凋亡能力、上皮-间质转化(EMT)、自噬、肿瘤干细胞样特性(CSCs)和促血管生成能力显著增强，最终获得/维持Sorafenib耐药性。与此同时，肝癌血管细胞中的相关重要分子(如VEGFR、ERK、AKT、SMADs等)缺失或异常磷酸化修饰亦可促进细胞增殖、抑制凋亡，诱导细胞发生内皮-间质转化，继
而获得肿瘤相关成纤维细胞样特性(TAFs)，呈现很强的血管生成能力和Sorafenib耐药性。因此，深入研究耐药肝癌/血管细胞亚群中蛋白异常磷酸化的关键调控分子，探索以精准方式靶向干预，破坏耐药异质性从属的蛋白磷酸化修饰是提升肝癌总体疗效的另一重要切入点。
[0006]14-3-3家族(α、β、γ、ε、σ、ξ、τ和η七个亚型)是一类磷酸丝/苏氨酸识别蛋白，通过与Ser-X-pSer或Ser-X-pThr(X代表任意氨基酸)残基结合，继而调控相关转录因子、骨架蛋白、生物酶类等下游靶分子，参与了包括肝癌发生发展在内的多种生物学过程。申请人前期研究发现：相较于其它亚型，14-3-3η在肝癌和瘤内血管均存在特异性分布，其作为调控“肿瘤—血管”交互作用的关键“开关”样分子，促进了肝癌生长和血管生成。更为重要的是，14-3-3η高表达与TACE和Sorafenib治疗预后不良正相关，成果发表在肝癌研究领域权威期刊J Hepatol杂志上。
[0007]进一步对14-3-3η与肝癌耐药异质性及从属的氧化/磷酸化调控关系的研究发现：肝癌化疗多药耐药细胞14-3-3η表达水平显著高于其亲本细胞，敲除14-3-3η导致耐药细胞抗氧化能力和奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、多柔比星对细胞的IC
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均显著下降；而在其亲本肝癌细胞中高表达14-3-3η则呈现相反效应。与之类似，肝癌Sorafenib耐药细胞14-3-3η表达亦显著高于其亲本细胞，敲除14-3-3η显著改变包括上述RAF、ERK、EGFR、AKT、STAT-3在内149个蛋白(含不同位点)的磷酸化水平，Sorafenib对细胞敏感性亦显著下降；在其亲本细胞中高表达14-3-3η亦呈现相反效应。这意味着14-3-3η是一个诱导/维持肝癌耐药异质性从属的氧化还原体系和磷酸化修饰的“开关样”分子和干预靶标。研究发现：14-3-3η不是膜蛋白，且由于缺乏分泌肽段，其在胞外主要以外泌体的形式存在，这导致无法通过抗原-抗体途径进行靶向干预；目前尚无14-3-3η特异性小分子抑制剂；因此，基于14-3-3η蛋白的分子结构筛选高效特异性小分子化学物，靶向抑制14-3-3η，摧毁肝癌耐药异质性从属的“保护”体系，对于提升肝癌总体疗效具有重要的研究意义和价值。
[0008]专利技术概述
[0009]为此，针对现有技术中存在的上述不足之处，本申请的专利技术人经过研究确定了14-3-3η蛋白与小分子抑制剂的潜在结合位点，并在此基础上针对大量候选化合物进行了筛选，最终确定了一类有效的14-3-3η蛋白靶向抑制剂，从而为开发新的有效的肿瘤，特别是肝癌治疗药物奠定了重要基础。
[0010]一方面，本专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备预防和/或治疗肿瘤中的用途：
[0011][0012]其中，
[0013]R选自C
1-5
直链或支链烷基、或芳烷基，所述芳烷基任选地被一个或多个选自卤素、C
1-5
直链或支链烷基、或C
1-5
直链或支链烷氧基的取代基取代；
[0014]R1不存在，或选自-COOR'或-CONR'R”，其中R'和R”各自独立地选自氢、或C
1-5
直链
或支链烷基；
[0015]R2不存在，或选自C
1-5
直链或支链烷基、或C
1-5
直链或支链烷氧基；
[0016]n为0-4之间的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途：其中，R选自C
1-5
直链或支链烷基、或芳烷基，所述芳烷基任选地被一个或多个选自卤素、C
1-5
直链或支链烷基、或C
1-5
直链或支链烷氧基的取代基取代；R1不存在，或选自-COOR'或-CONR'R”，其中R'和R”各自独立地选自氢、或C
1-5
直链或支链烷基；R2不存在，或选自C
1-5
直链或支链烷基、或C
1-5
直链或支链烷氧基；n为0-4之间的任意整数；为包含0、1或2个选自O、N和S的取代杂原子的饱和或不饱和的五元或六元碳环、或五元或六元内酰胺环，其任选地被一个或多个选自C
1-5
直链或支链烷基、C
1-5
直链或支链烷氧基、或C
1-5
直链或支链烷氧基酰基的取代基取代，或者其中两个相邻的所述取代基与其所连接的碳原子一起形成五元或六元环。2.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于预防和/或治疗与14-3-3η蛋白高表达相关的疾病的药物中的用途：其中，R选自C
1-5
直链或支链烷基、或芳烷基，所述芳烷基任选地被一个或多个选自卤素、C
1-5
直链或支链烷基、或C
1-5
直链或支链烷氧基的取代基取代；R1不存在，或选自-COOR'或-CONR'R”，其中R'和R”各自独立地选自氢、或C
1-5
直链或支链烷基；R2不存在，或选自C
1-5
直链或支链烷基、或C
1-5
直链或支链烷氧基；n为0-4之间的任意整数；为包含0、1或2个选自O、N和S的取代杂原子的饱和或不饱和的五元或六元碳环、或五元或六元内酰胺环，其任选地被一个或多个选自C
1-5
直链或支链烷基、C
1-5
直链或支链烷氧基、或C
1-5
直链或支链烷氧基酰基的取代基取代，或者其中两个相邻的所述取代基与其所连接的碳原子一起形成五元或六元环。优选地，所述与14-3-3η蛋白高表达相关的疾病为肿瘤。
3.权利要求1或2所述的用途，其中，R的结构如下：其中，R3和R4各自独立地不存在，或选自卤素、C
1-5
直链或支链烷基、或C
1-5
直链或支链烷氧基，m为1-3之间的任意整数；优选地，R3和R4各自独立地不存在，或选自卤素、C
1-3
直链或支链烷基、或C
1-3
直链或支链烷氧基；更优选地，R3和R4各自独立地不存在，或为F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3，-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3或-OCH(CH3)2；优选地，...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜志宏，蒋宇杨，李远，戴易，叶家嘉，吴玖骏，吕兵，李汉增，
申请(专利权)人：深圳贝瑞生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：