固体微粉化褪黑激素组合物制造技术

褪黑激素组合物具有包含褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末的干粒，所述褪黑激素粉末具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度。所述干粒与药物赋形剂组合成干燥的可口服摄取的药物剂型，所述剂型适于在摄取后立即吸收水并形成水凝胶，在水凝胶中包含可溶性褪黑激素和可溶性羧酸，所述羧酸的量足以在摄取后赋予所述水凝胶4.4或更小的pH。赋予所述水凝胶4.4或更小的pH。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体微粉化褪黑激素组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]这要求2019年1月18日提交的美国临时申请号62/794,159的优先权的权益，该申请全文以引用方式并入本文。


[0003]这涉及褪黑激素组合物领域，更具体地讲，涉及褪黑激素固体口服剂型。

技术介绍

[0004]褪黑激素是一种常见的饮食补充剂，已被证明可有效地治疗昼夜节律障碍、睡眠障碍、时差、轮班工作综合征、季节性情绪疾病、失眠、老年人褪黑激素缺乏和许多其它病症。其通常以口服片剂或液滴剂型施用。
[0005]通过国际公布号WO 2012/103411中所述的制剂解决了常规褪黑激素产品的某些缺点。该公布描述了受控释放的褪黑激素组合物，该组合物可被递送至胃肠道，并且在6
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8小时期间将释放其中生物可利用量的褪黑激素。该公布中的组合物包含分散在水凝胶基质中的褪黑激素，该水凝胶基质中具有足够酸性部分，以便当褪黑激素在胃肠道中时维持褪黑激素局部的酸性环境。将褪黑激素维持在剂型的局部pH环境中，无论胃肠道环境的pH如何，剂型都使其保持可溶。

技术实现思路

[0006]虽然国际公布号WO 2012/103411中所述的制剂是有效的，但是需要具有改善的加工和性能特征的新型褪黑激素组合物。
[0007]制备此类褪黑激素剂型的方法包括：通过将具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末干法制粒以形成具有基本上均匀分布的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末的干粒来形成颗粒。将颗粒放入干燥的可口服摄取的药物剂型中，该剂型适于在摄取后立即吸水并形成水凝胶，在水凝胶中的可溶性褪黑激素和可溶性羧酸。羧酸的量足以在摄取后赋予水凝胶4.4或更小的pH。
[0008]方法的附加特征可包括下列特征中的一个或多个特征。
[0009]干法制粒可在不包含液体溶剂的情况下进行。
[0010]剂型可选自片剂、胶囊、胶囊形片剂(caplet)和多粒子(multiparticulate)。
[0011]羧酸可为柠檬酸。
[0012]羧酸的粒度可大于褪黑激素的粒度。
[0013]该方法还可包括在成形步骤之后且在放置步骤之前通过滚压法(roller compaction)和/或重压法(slugging)来压实颗粒。
[0014]剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、12％w/w至40％w/w的羧酸和8％w/w至48％w/w的水凝胶形成聚合物。
[0015]剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、24％w/w至30％w/w的羧酸和16％w/w
至24％w/w的水凝胶形成聚合物。
[0016]无论干燥的可口服摄取的药物剂型所通过的pH环境如何，剂型均可在摄取后提供褪黑激素的持续释放达3
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10小时。
[0017]褪黑激素粉末和羧酸粉末可在颗粒中直接物理接触。
[0018]此类褪黑激素组合物的示例包括干粒，所述干粒包含具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末。干粒与药物赋形剂组合成干燥的可口服摄取的药物剂型。剂型适于在摄取后立即吸水并形成水凝胶，在水凝胶中的可溶性褪黑激素和可溶性羧酸。羧酸的量足以在摄取后赋予水凝胶4.4或更小的pH。
[0019]剂型可为片剂、胶囊和多粒子中的至少一种。
[0020]羧酸可为柠檬酸。
[0021]羧酸的粒度可大于褪黑激素的粒度。
[0022]剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、12％w/w至40％w/w的羧酸和8％w/w至48％w/w的水凝胶形成聚合物。
[0023]剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、24％w/w至30％w/w的羧酸和16％w/w至24％w/w的水凝胶形成聚合物。
[0024]无论剂型所通过的pH环境如何，剂型均可在摄取后提供褪黑激素的持续释放达3
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10小时。
[0025]褪黑激素粉末和羧酸粉末可在干粒中直接物理接触。
[0026]本专利技术公开了一种治疗方法，该方法包括向需要褪黑激素治疗的患者施用治疗有效量的其中具有干粒的干燥的可口服摄取的药物剂型，所述干粒包含具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末。干粒与药物赋形剂组合成剂型。剂型适于在摄取后立即吸水并形成水凝胶，在水凝胶中的可溶性褪黑激素和可溶性羧酸。羧酸的量足以在摄取后赋予水凝胶4.4或更小的pH。
[0027]剂型可选自片剂、胶囊、胶囊形片剂和多粒子。
[0028]羧酸可为柠檬酸。
[0029]羧酸的粒度可大于褪黑激素的粒度。
[0030]剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、12％w/w至40％w/w的羧酸和8％w/w至48％w/w的水凝胶形成聚合物。
[0031]剂型可包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、24％w/w至30％w/w的羧酸和16％w/w至24％w/w的水凝胶形成聚合物。
[0032]无论剂型所通过的pH环境如何，剂型均可在摄取后提供褪黑激素的持续释放达3
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10小时。
[0033]褪黑激素粉末和羧酸粉末可在干粒中直接物理接触。
具体实施方式
[0034]褪黑激素是难以以受控释放剂型递送的活性成分。据报道，其pKa为大约4.4至4.7，因此其在胃肠道的不同部分中具有不同程度的溶解度。在pH范围为大约1至3的胃环境中，其溶解度相对较高。在pH为大约4.5至5.5的上胃肠道环境中，其溶解度降低。在pH为大约5.5至7的下胃肠道环境中，其溶解度甚至进一步降低。胃肠道pH的这种可变性对于常规
速释剂型不是问题，因为褪黑激素易于溶解在胃的低pH中。
[0035]在WO 2012/103411中所用的褪黑激素源中，褪黑激素源是主要具有150μm的粒度的固体粉末。在片剂制粒之前，将褪黑激素粉末溶解在聚乙二醇(“PEG”)中以使其成为可溶性形式。将褪黑激素/PEG溶液用干片剂赋形剂和干柠檬酸喷雾到湿制粒混合物中，然后将湿制粒干燥。必须研磨干燥的制粒以实现成分均匀性。
[0036]使用大褪黑激素颗粒(诸如在WO 2012/103411中使用的150μm颗粒)而不溶解它们的问题是大颗粒难以与剂型中的其它成分均匀共混。为了在剂型中获得更均匀的褪黑激素分布，WO 2012/103411报道了将褪黑激素溶解在PEG中，这在所有情况下均不理想。
[0037]获得基本上均匀的分布对于获得所需的生理释放动力学是重要的。在剂型中，褪黑激素应始终与酸直接接触，以便当剂型被吞咽并吸收水时，酸可在聚合物基质内溶解并在基质内建立酸性环境，从而使褪黑激素也溶解。这将褪黑激素置于其水溶性的局部酸性环境中。如果酸和褪黑激素在剂型中分散开，则单独的褪黑激素囊泡可在不在局部酸性环境中的聚合物基质中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备褪黑激素剂型的方法，所述方法包括：通过将具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末干法制粒以形成具有基本上均匀分布的褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末的干粒来形成颗粒；以及将所述颗粒置于干燥的可口服摄取的药物剂型中，所述剂型适于在摄取后立即吸收水并形成水凝胶，在所述水凝胶中包含可溶性褪黑激素和可溶性羧酸，所述羧酸的量足以在摄取后赋予所述水凝胶4.4或更小的pH。2.根据权利要求1所述的方法，其中干法制粒在不包含液体溶剂的情况下进行。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型选自片剂、胶囊、胶囊形片剂和多粒子。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸是柠檬酸。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸的粒度大于所述褪黑激素的粒度。6.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括在所述形成步骤之后且在所述放置步骤之前通过滚压法和/或重压法来压实所述颗粒。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、12％w/w至40％w/w的羧酸和8％w/w至48％w/w的水凝胶形成聚合物。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型包含0.4％w/w至8％w/w的褪黑激素、24％w/w至30％w/w的羧酸和16％w/w至24％w/w的水凝胶形成聚合物。9.根据权利要求1所述的方法，其中无论所述干燥的可口服摄取的药物剂型所通过的pH环境如何，所述剂型均在摄取后提供褪黑激素的持续释放达3
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10小时。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述褪黑激素粉末和羧酸粉末在所述颗粒中直接物理接触。11.褪黑激素组合物，所述组合物包含：干粒，所述干粒包含褪黑激素粉末、羧酸粉末和水凝胶形成聚合物粉末，所述褪黑激素粉末具有5μm至40μm的中值褪黑激素粒度；所述干粒与药物赋形剂组合成干燥的可口服摄取的药物剂型，所述剂型适于在摄取后立即吸收水并形成水凝胶，在所述水凝胶中包含可溶性褪黑激素和可溶性羧酸，所述羧酸的量足以在摄取后赋予所述水凝胶4.4或更小的pH。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述剂型为片剂、胶囊和多粒子中的至少一种。13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：雀巢产品有限公司，
类型：发明
国别省市：