植入式生物传感器用三嵌段共聚物及其应用和制备方法技术

本发明专利技术涉及一种植入式生物传感器用三嵌段共聚物，其通过在以下嵌段物质的混合液中加入嵌段聚合反应剂和小分子扩链剂聚合而成：嵌段A，高亲水性的软段材料，数均分子量在500-3000；嵌段B，刚性高疏水性的硬段材料，数均分子量为1000-3000；嵌段C，柔性多聚物，数均分子量在500-3000；所述嵌段共聚物的通式为A-b-B-b-C，其中，A、B、C为嵌段结构，b为嵌段聚合反应剂，其中，按质量份数总数为100计：A嵌段为5-40份，B嵌段为5-20份，C嵌段为20-70份，嵌段聚合反应剂b为10-40份，小分子扩链剂为0-10份。本发明专利技术还涉及所述三嵌段共聚物的应用和制备方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
植入式生物传感器用三嵌段共聚物及其应用和制备方法


[0001]本专利技术涉及嵌段共聚物
，具体涉及一种植入式生物传感器用三嵌段共聚物，还涉及该三嵌段共聚物的应用和制备方法。

技术介绍

[0002]植入式生物传感器是指一种可以被部分或者全部植入人体的传感器设备，其可以在不需要外加试剂和预先分离处理体液或血液的条件下测定目标分析物分子的含量。植入式生物传感器的优点是可以连续性地测定体内某些随时间变化的重要生理和病理参数，比如血氧、血糖、病毒抗体等，从而更直接地反映被测对象的体征因环境变化、体力活动、饮食和药物而产生的变化。通常来讲，植入式传感器的感应部分需要与组织内的被分析物产生某种互动才可以检测到被分析物的存在，因此，植入式生物传感器与植入组织的互动可控性代表了植入式传感技术的主要特点和技术难度。由于人体内部环境，尤其是微观生物环境异常复杂，目前人类对植入式传感器与植入组织之间的相互作用了解有限。例如植入式传感器的表面物质与人体成分的差异性会引发人体的异体排斥反应机制，从而生成一层主要由纤维蛋白组成的生物隔离层。隔离层会造成传感器与植入组织隔绝，使传感器与组织液的分子渗透和交换受到阻碍，传感器对分析物浓度的检测将失去准确性。因此如何减少异物排斥反应，提高传感器的生物相容性同时保证被分析物能够稳定受控地渗透扩散至传感器感应部分是提高传感器准确性和使用寿命的关键，这通常是由在传感器与组织接触的表面增加一层高生物相容性的薄膜来实现的。
[0003]生物相容性渗透膜对其成分有非常高的技术性要求，例如极低的细胞毒性、良好的亲水性和生物相容性、对目标分析物适当的渗透扩散性能和对潜在干扰物的阻隔性能，以及在给定的使用时间内耐热性、耐水解性和对其他降解机制的抗性等等。同时由于生产、运送和贮藏的要求，还需要该材料具有稳定的化学分子结构，使其在被使用之前的较长时间内保持稳定的性质。因此，目前的生物相容性渗透膜的选择非常有限。目前，此类渗透膜多采用聚乙二醇、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)等被普遍认可的高生物相容性亲水多聚物或其混合物制成，并通过添加聚酯或聚硅氧烷等疏水性材料与亲水性材料共聚或者直接混合来控制渗透膜的总体渗透率。这种类型的渗透膜材料存在一个共同的问题，就是疏水部分的玻璃化转变温度低于室温，运动性很高，极易迁移至表面并排斥亲水段，造成材料的微相分离。这不仅导致膜材料的渗透率的可控性较差，尤其是当亲水段比例降低时其分析物渗透率会快速非线性下降，还会使限制膜的渗透稳定性随着时间的推移明显下降。同时聚乙二醇，聚酯等材料耐水耐热性较差，在体内环境或高温高湿条件下易发生降解，分子量降低的同时导致渗透膜性质产生变化，因而不利于生产和长期贮藏。
[0004]现有技术CN201610792708.4公开了一种高生物相容性的三嵌段共聚物，该专利申请中的共聚物材料虽然也能够用于植入式生物传感器，但对目标分析物的渗透扩散性能的可控性，以及对涉及到氧化酶反应传感器对氧气渗透率的需求有待提高。本专利技术的材料在这些性能上有较大的改进。

技术实现思路

[0005]本专利技术的嵌段共聚物特别适合用作植入式生物传感器生物相容性渗透膜，该共聚物具有极低的细胞毒性、良好的亲水性和生物相容性、对目标分析物适当的渗透扩散性能和对潜在干扰物的阻隔性能，以及在给定的使用时间内耐热性、耐水解性和对其他降解机制的抗性。
[0006]具体而言，本专利技术的一种植入式生物传感器用三嵌段共聚物，其通过在以下嵌段物质的混合液中加入嵌段聚合反应剂和小分子扩链剂聚合而成：
[0007]嵌段A，高亲水性的软段材料，选自二羟基、二羧基或者二胺基封端的聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇以及胺基封端的聚(乙二醇)/聚(丙二醇)共聚物中的一种或多种，数均分子量在500-3000；
[0008]嵌段B，刚性高疏水性的硬段材料，选自二羟基或二胺基封端的聚碳酸酯、双酚A聚碳酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种，数均分子量为1000-3000；
[0009]嵌段C，柔性多聚物，选自聚双端环氧基聚硅氧烷、二羟基聚二甲基硅氧烷和聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)中的一种或多种，数均分子量在500-3000；
[0010]所述的共聚物通式为(-A-b-B-b-C-)
n
，其中，A、B、C为嵌段结构，b为嵌段聚合反应剂，
[0011]其中，按质量份数总数为100计：A嵌段为5-40份，B嵌段为5-20份，C嵌段为20-70份，嵌段聚合反应剂b为10-40份，小分子扩链剂为0-10份。
[0012]由所述比例范围的原材料合成的渗透膜具有稳定可控的水溶性小分子低渗透率，适用于通过酶反应检测水溶性小分子检测物(例如：通过葡萄糖氧化酶检测溶液或血液中葡萄糖含量)的生物传感器用来控制检测物渗透至传感器表面的速率。
[0013]优选地，b为异氰酸酯类聚合反应剂。
[0014]优选地，所述异氰酸酯类聚合反应剂选自如下物质中的一种或多种：2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯、4,4
’-
二苯基甲烷二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、4,4
’-
二环乙基甲烷二异氰酸酯。这些物质的结构式分别为：
[0015][0016][0017]优选地，所述的小分子扩链剂选自如下物质中的一种或多种：乙二醇、水、丁二醇、乙二胺、对苯二酚二羟乙基醚、联苯胺、3,3
’-
二氯联苯二胺、3,3
’-
二氯-4,4
’-
二氨基二苯基甲烷。这些物质的结构式分别为：
[0018][0019][0020][0021]使用了如上所述的小分子扩链剂使得本专利技术的嵌段共聚物可以进一步聚合，提高最终材料的分子量，使其具有所期望的性能。
[0022]优选地，按质量份数总数为100份计：A嵌段为15-30份，B嵌段为5-10份，C嵌段为40-50份，嵌段聚合反应剂b为20-25份，小分子扩链剂为0-5份。
[0023]优选地，A-b、B-b、C-b之间通过脲或氨基甲酸酯基共价键连接。
[0024]本专利技术还涉及所述三嵌段共聚物在植入式生物传感器中的应用。
[0025]本专利技术还涉及制备所述三嵌段共聚物的方法，包括如下步骤：
[0026]步骤一、将高亲水性的软段材料、刚性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物，加入到有机溶剂中，在30-45℃下混合均匀；有机溶剂包括四氢呋喃、环己酮或异丁醇；有机溶剂的体积和高亲水性的软段材料、刚性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物总质量比为2-10ml:1g；
[0027]步骤二、向步骤一的混合溶液中加入催化剂，并逐滴加入嵌段聚合反应剂，升温至55-70℃，反应12-20h；催化剂包括三乙烯二胺或者二丁基二异辛酸锡；
[0028]步骤三、向步骤二的反应溶液中添加小分子扩链剂，反应12h-18h；小分子扩链剂的质量和高亲水性的软段材料、刚性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种植入式生物传感器用三嵌段共聚物，其通过在以下嵌段物质的混合液中加入嵌段聚合反应剂和小分子扩链剂聚合而成：嵌段A，高亲水性的软段材料，选自二羟基、二羧基或者二胺基封端的聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇以及胺基封端的聚(乙二醇)/聚(丙二醇)共聚物中的一种或多种，数均分子量在500-3000；嵌段B，刚性高疏水性的硬段材料，选自二羟基或二胺基封端的聚碳酸酯、双酚A聚碳酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种，数均分子量为1000-3000；嵌段C，柔性多聚物，选自聚双端环氧基聚硅氧烷、二羟基聚二甲基硅氧烷和聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)中的一种或多种，数均分子量在500-3000；所述嵌段共聚物的通式为(-A-b-B-b-C-)
n
，其中，A、B、C为嵌段结构，b为嵌段聚合反应剂，其中，按质量份数总数为100计：A嵌段为5-40份，B嵌段为5-20份，C嵌段为20-70份，嵌段聚合反应剂b为10-40份，小分子扩链剂为0-10份。2.根据权利要求1所述的植入式生物传感器用三嵌段共聚物，其中b为异氰酸酯类聚合反应剂。3.根据权利要求2所述的植入式生物传感器用三嵌段共聚物，其中所述异氰酸酯类聚合反应剂选自如下物质中的一种或多种：
4.根据权利要求1所述的植入式生物传感器用三嵌段共聚物，其中所述的小分子扩链剂选自如下物...

【专利技术属性】
技术研发人员：于非，童晶晶，
申请(专利权)人：微泰医疗器械杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：