一种阿加曲班关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体制备技术领域，具体是涉及到一种阿加曲班关键中间体的制备方法，包括如下步骤，将N

【技术实现步骤摘要】
一种阿加曲班关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体制备
，具体是涉及到一种阿加曲班关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]阿加曲班，化学名：化学名称：(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑1‑
[N2
‑
((R,S)
‑3‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑8‑
喹啉磺酰基)
‑
L
‑
精氨酰基]‑2‑
哌啶羧酸一水合物。是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，于1990年在日本上市，2001年在韩国上市。首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。
[0003]2000年，FDA批准了史克必成(SmithKline Beecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲(argatroban，Novastan)，应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病
‑
血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。2002年12月，三菱制药公司阿加曲班正式在中国上市，商品名“诺保思泰”，作为慢性动脉闭塞症治疗药选择性抗凝血酶剂(Argatroban，Novastan)。2005年5月，天津药物研究院阿加曲班注射液获得SFDA批准上市，商品名“达贝”，阿加曲班是一种起效迅速、疗效显著、副作用小、安全性高的直接凝血酶抑制剂，在治疗血栓性疾病的临床领域得到广泛应用。
[0004]N2
‑
(3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰基)
‑
N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸是阿加曲班合成的重要中间体，常规反应方法为在加热回流的条件下，用碳酸钾或碳酸钠，优选碳酸钾(反应更加完全)作为缚酸剂缩合而成，存在反应温度高，反应时间长的缺点。阿加曲班中间体N2
‑
(3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰基)
‑
N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸的合成工艺条件的探索，王悦伟，天津化工，第33卷第2期，具体考察了在N2一(3一甲基一8一喹啉磺酰基)一酽一硝基一L一精氨酸合成过程中氯仿用量，反应温度，以及碳酸钠用量等因素的影响。其最佳条件为，N
G
一硝基一L一精氨酸为原料，在碱性条件下，氯仿/水体系溶剂体系中，当温度控制在28—30℃之间，N
G
一硝基一L一精氨酸可与3一甲基一8一喹啉磺酰氯反应生成较高纯度N2一(3一甲基一8一喹啉磺酰基)一N
G
一硝基一L一精氨酸，且该工艺操作简便，生产成本较低，收率达到90％，纯度经HPLC检测含量可达到95％。此合成路线依然具有以下缺点：
[0005](1)反应时间长、反应不完全、繁琐，降低了产物的总产率，提高了合成成本；
[0006](2)需要使用加热，加压，造成能源浪费；
[0007](3)反应条件不易控制，造成副产物较多,使得产品不易纯化。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题是提供一种收率高，纯度好，成本低，反应条件简单的阿
加曲班关键中间体的制备方法。
[0009]本专利技术的内容包括一种阿加曲班关键中间体的制备方法，包括如下步骤，将N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸、3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯和碳酸盐混合在溶剂中，在微波下进行加热，微波功率为350
‑
700W，反应完成后，处理，得到阿加曲班关键中间体。
[0010]所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾，优选为碳酸钾。
[0011]优选的，N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸、3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯和碳酸盐混合在溶剂中的步骤为，将碳酸盐溶解在水中，加入N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸，使其溶解，然后缓慢加入溶有3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯的有机溶剂(优选控制温度为20℃以下，即溶有N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸的溶液的温度为20℃以下，最优的，加入的溶有3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯的有机溶剂的温度也为20℃以下)，所述有机溶剂优选为四氢呋喃。
[0012]微波加热的微波功率为500W。
[0013]优选的，微波加热采取的加热方式为连续辐射加热或者间歇辐射加热，所述连续辐射加热的时间为2
‑
4min，加热温度为50
‑
60℃。
[0014]优选的，所述间歇辐射加热的加热和间歇时间分别为30
‑
60s，加热温度为45
‑
52℃。
[0015]更优选的，微波加热为连续辐射加热，微波功率为500w，加热时间为4min，温度为54
‑
58℃；或者微波加热为间歇辐射加热，微波功率为500w，加热时间为60s，间歇时间为50s，温度为50
‑
52℃。
[0016]处理的方式为，将反应完成的溶液放置室温，篜出有机溶剂，洗涤，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机层，分出有机层，干燥(优选无水硫酸钠干燥)，过滤，浓缩得阿加曲班关键中间体。
[0017]洗涤的有机溶剂为二氯甲烷。
[0018]本专利技术的反应路线为：
[0019][0020]本专利技术的有益效果是，
[0021]N2
‑
(3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰基)
‑
N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸是阿加曲班合成的重要中间体，常规反应方法为在加热回流的条件下，用碳酸钾或碳酸钠作为缚酸剂缩合而成，存在反应温度高，反应时间长的缺点。
[0022]本专利技术旨在建立在微波条件下，以N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸和3
‑
甲基
‑8‑
喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班关键中间体的制备方法，其特征是，包括如下步骤，将N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸、3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯和碳酸盐混合在溶剂中，在微波下进行加热，微波功率为350
‑
700W，反应完成后，处理，得到阿加曲班关键中间体。2.如权利要求1所述的阿加曲班关键中间体的制备方法，其特征是，所述碳酸盐为碳酸钾。3.如权利要求1所述的阿加曲班关键中间体的制备方法，其特征是，N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸、3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯和碳酸盐混合在溶剂中的步骤为，将碳酸盐溶解在水中，加入N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸，使其溶解，然后缓慢加入溶有3
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甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯的有机溶剂。4.如权利要求3所述的阿加曲班关键中间体的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为四氢呋喃。5.如权利要求1所述的阿加曲班关键中间体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：何雄，刘选，马晓宁，张静，杨世平，刘达，刘娟，梁致红，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：