FH-缺陷型肾细胞癌的二联诊断标志物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及疾病的分子诊断技术领域，具体是FH

【技术实现步骤摘要】
FH
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缺陷型肾细胞癌的二联诊断标志物及其应用


[0001]本专利技术涉及疾病的分子诊断
，具体地说，是FH
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缺陷型肾细胞癌的二联诊断标志物及其应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是以细胞异常增殖为特点的综合征。癌基因与抑癌基因的相互制约，协调表达是调节肿瘤生长的重要机制。全球每年约有超过40万患者确诊为肾细胞癌，造成的死亡超过17万人。遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer carcinoma，HLRCC)主要由延胡索酸酶基因(fumarate hydratase，FH)的突变、缺失及甲基化失活(Loss ofFunction)造成的，其中约80％的患者为胚系突变，20％为体系突变，HLRCC也被称为FH
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缺陷型肾细胞癌。在临床上，罹患疾病的个体主要表现为多处皮肤肉色结节，伴发有II型乳头状肾癌及女性特有的多发子宫肌瘤。在多个已报道的HLRCC队列研究中，该疾病具有广泛的多器官转移，即使很小的肿瘤也会发生转移。与透明细胞癌、集合管癌相比，HLRCC的五年生存率更低，预后更差。在组织病理学上，FH
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缺陷型肾细胞癌除了具有典型的乳头状外，还发现有小管状、管状乳头状、实体状等形态，以一种或几种方式混合生长。因此，将FH
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缺陷型肾细胞癌与其他肾癌如Xp11转位肾细胞癌、透明细胞乳头状肾癌等鉴别开来具有较大难度。
[0003]有文献报道显示免疫组化检测琥珀酰
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S
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半胱氨酸(2
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succinocysteine，2
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SC)可提高诊断的准确性，抗体对病灶的细胞核和胞浆呈弥漫性阳性反应。已经有多个队列使用2
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SC联合FH免疫组化诊断该疾病，并用二代测序予以验证。虽然该方法的准确性相较于传统方法显著提升，但是2
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SC对有一定FH表达的区域仍有强阳反应，表明其特异性还显不足。2
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SC联合FH免疫组化法仍需要更大样本量的验证。目前，约有1/2到2/3的病人在确诊时已处于中晚期。医学影像、穿刺活检、免疫组化结合FH基因检测等是确诊的主要手段，但其创伤性侵入、取样困难、低灵敏度和程序复杂严重影响疾病的早筛早诊。
[0004]血液肿瘤标志物相对于上述的困难与缺点，具有无创性、高通量、取样方便、检测简单及高特异性和敏感度等优势。血液肿瘤标志物由肿瘤细胞直接产生或由宿主被肿瘤刺激后生成，通过膜转运或细胞崩解进入血液循环。它能准确反映肿瘤发生和发展的过程，已用于肿瘤筛查、早期诊断、临床分期、监测复发/转移、评估预后等临床实践中。
[0005]本专利专利技术人长期从事FH/SDH
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缺陷型肾细胞癌的代谢重塑机制研究，对代谢与细胞增殖、周期和侵袭在肿瘤发生中的机制有深入理解。在已取得的成果中，我们率先在血红素加氧酶
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1(haem oxygenase
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1，HMOX
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1)途径(C.Frezza，L.Zheng，Nature，2011)，尿素循环/氨基酸途径(L.Zheng，Cancer&Metabolism，2013)，谷胱甘肽氧化应激途径(L.Zheng，Nat Commun，2015)(J.Reest，Nat Commun，2018，共同通讯作者)等研究中有全新的发现。目前FH
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缺陷型肾细胞癌在临床血液标志物领域的研究尚属空白。这些代谢重编程途径是否与血液循环发生物质交换，是以何种方式交换，是否在血液、肝脏、肾脏发生次级代谢而产生新的转化，这些物质是否是肿瘤特异性分子，这些转化与肿瘤的复发与转移存在何种关
系，目前并不清楚。本专利对这些科学问题的回答与探究，将对FH
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缺陷型肾细胞癌的诊断与治疗提供全新的认识和方案。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供FH
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缺陷型肾细胞癌的诊断标志物。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0008]第一方面，本专利技术提供了小分子化合物succinic
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cys和sado中的任一种或其组合作为生物标志物在制备FH
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缺陷型肾细胞癌的诊断试剂或试剂盒中的应用。
[0009]优选地，所述诊断试剂或试剂盒用于判断受试样品属于或不属于FH
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缺陷型肾细胞癌。
[0010]第二方面，本专利技术提供了小分子化合物succinic
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cys和sado中的任一种或其组合作为生物标志物在制备鉴别FH
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缺陷型肾细胞癌与其他类型的肾细胞癌例如：Xp11转位肾细胞癌、透明细胞乳头状肾癌的诊断试剂或试剂盒中的应用。
[0011]第三方面，本专利技术提供了小分子化合物succinic
‑
cys和sado中的任一种或其组合作为生物标志物在制备FH
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缺陷型肾细胞癌的生存预后试剂或试剂盒中的应用。
[0012]第四方面，本专利技术提供了小分子化合物succinic
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cys和sado中的任一种或其组合作为生物标志物在制备FH
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缺陷型肾细胞癌的治疗效果的试剂或试剂盒中的应用。
[0013]本专利技术在起始阶段的研究积累中，利用非靶向代谢组学，基因检测结合免疫组化和多维影像(CT/MRI/FDG
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PET)，初步发现了小分子化合物succinic
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cys和sado在FH
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缺陷型肾细胞癌患者中显著升高，其浓度与肿瘤负荷呈强正相关。FH
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/
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肿瘤细胞小鼠肾脏原位移植模型(CDX)实验显示，血浆标志物浓度随肿瘤生长而同步升高，肿瘤大小决定着标志物浓度水平，验证了临床数据准确性和特异性。
[0014]HLRCC相关肾细胞癌具有发病早及侵袭性高等特点，青少年时期可出现转移性肾癌。因此，对于有明确FH突变的的儿童群体，NCCN指南建议8或10岁时开始每年一次MRI或CT检查进行监测。除了HLRCC外，FH的双等位基因突变(纯合或复合杂合突变)能够在儿童中引起延胡索酸水合酶缺乏症(Fumarase deficiency，FD)。延胡索酸水合酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，发病率尚未确切，约1/300000，在儿童早期引起严重的神经系统损害，其特征是脑病伴有癫痫发作和肌张力减退。由于FD患儿有发生FH缺陷型肾细胞癌的风险，因此，对于有FH突变的儿童应重点排查且高度重视，而本专利中小分子化合物succinic
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cys和sado作为诊断标志物，适用于儿童和青少年群体中的FH缺陷型的早筛早诊。
[0015]本专利技术优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.小分子化合物succinic
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cys和sado中的任一种或其组合作为生物标志物在制备FH
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缺陷型肾细胞癌的诊断试剂或试剂盒中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述诊断试剂或试剂盒用于判断受试样品属于或不属于FH
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缺陷型肾细胞癌。3.小分子化合物succinic
‑
cys和sado中的任一种或其组合作为生物标志物在制备鉴别FH
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缺...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑亮，张进，张维拓，朱自然，徐云泽，孔文，洪奕伦，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，
类型：发明
国别省市：