一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及了一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质，即(S)-2-(3-苯甲酰苯基)-N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)丙酰胺；(S)-2-((S)-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰胺基)-3-羟基-2-(羟甲基)丙基-2-(3-苯甲酰苯基)丙酸甲酯以及他们的制备方法。改组新杂质的制备方法由右酮洛芬氨丁三醇高温降解并经纯化得到高纯度的产品。该组杂质结构新颖，本发明专利技术为首次报道，对右酮洛芬氨丁三醇原料药及注射液的质量控制有着重大意义，同时本制备方法具有方法简单，操作方便，产品纯度高等特点，可应用于右酮洛芬氨丁三醇的杂质对照品研究。杂质对照品研究。

【技术实现步骤摘要】
一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]右酮洛芬为非甾体抗炎药酮洛芬的活性右旋异构体，右酮洛芬氨丁三醇是右酮洛芬的水溶性氨丁三醇盐，主要用于急性疼痛的治疗。右酮洛芬氨丁三醇为最早由意大利Menarini公司开发，于1996年在西班牙上市。右酮洛芬氨丁三醇注射液原研公司为意大利Menarini公司，注射液目前已在西班牙、意大利、英国、澳大利亚等22个国家上市销售。右酮洛芬氨丁三醇的结构式如下：目前文献和资料报道的右酮洛芬氨丁三醇及酮洛芬的相关杂质主要有：EP杂质A~L，其结构式如下：
右酮洛芬氨丁三醇注射液的制备过程中需要进行灭菌工艺，灭菌后极易产生一组降解杂质。而未知的新杂质特别是降解杂质对注射液的安全性、有效性、稳定性等有极大的影响，因此对右酮洛芬氨丁三醇新杂质的研究迫在眉睫。对该组新杂质的研究有助于右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的质量研究，完善右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的质量标准，提高右酮洛芬氨丁三醇注射液的用药安全性。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供一组右酮洛芬氨丁三醇的新杂质，包括两个高温降解杂质。分别为：(S)-2-(3-苯甲酰苯基)-N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)丙酰胺。其结构式如下式YT-Imp14所示：(S)-2-((S)-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰胺基)-3-羟基-2-(羟甲基)丙基-2-(3-苯甲酰苯基)丙酸甲酯。其结构式如下式YT-Imp15所示：
本专利技术又提供了两种制备如式YT-Imp14和YT-Imp15所示右酮洛芬氨丁三醇新杂质的方法，分别为高温降解制备方法和合成制备方法。高温降解制备方法包含以下步骤：将右酮洛芬氨丁三醇在高温条件下反应至右酮洛芬含量不再减少，降温至室温，所得混合物粗品经柱层析分离得到杂质纯品。其特征为：1）降解方法中高温条件为不低于105℃，优选为140~145℃。2）柱层析洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（体积比20:1）或者乙酸乙酯。合成制备方法包括以下步骤：将右酮洛芬与氯化亚砜和有机溶剂搅拌反应约1~4h，将上述反应液浓缩至干后加入有机溶剂溶解并加入氨丁三醇反应至右酮洛芬反应完全，将上述反应液浓缩至干得到粗品混合物，经柱层析分离得到杂质纯品。其特征为：1）合成方法中有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。2）合成方法中氨丁三醇和右酮洛芬的投料摩尔比为氨丁三醇：右酮洛芬=0.5:1~2:1，优选0.8:1~1.2:13）柱层析洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（体积比20:1）或者乙酸乙酯。合成制备方法的反应方程式具体如下：
本专利技术首次报道了右酮洛芬氨丁三醇的一组高温降解新杂质，同时提供了该组杂质两种制备方法，分别为高温降解制备方法和合成制备方法。该组杂质对右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的质量研究具有重要意义，专利技术人还请求保护将如式YT-Imp14和YT-Imp15所示的化合物及其对映异构体或者消旋体作为杂质对照品用于右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的含量分析和质量控制中。该组新杂质研究过程中的特征图谱见附图1-7。
附图说明
[0004]图1 右酮洛芬氨丁三醇高温降解制备典型HPLC图谱。图2YT-Imp14典型HPLC图谱。图3YT-Imp15典型HPLC图谱。图4YT-Imp14典型HNMR图谱。图5YT-Imp14典型MS图谱。图6YT-Imp15典型HNMR图谱。图7YT-Imp15典型MS图谱。图8 右酮洛芬氨丁三醇高温降解HPLC图谱
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实施例1。图9YT-Imp14 HPLC图谱
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实施例1。图10YT-Imp15 HPLC图谱
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实施例1。图11YT-Imp14 HPLC图谱—实施例2。图12YT-Imp15 HPLC图谱
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实施例2。图13YT-Imp14 HPLC图谱—实施例3。
图14YT-Imp15 HPLC图谱
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实施例3。图15YT-Imp14 HPLC图谱
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实施例4。图16YT-Imp15 HPLC图谱
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实施例4。图17YT-Imp14 HPLC图谱
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实施例5。图18YT-Imp15 HPLC图谱
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实施例5。图19YT-Imp14 HPLC图谱
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实施例6。图20YT-Imp15 HPLC图谱
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实施例6。图21YT-Imp14 HPLC图谱
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实施例7。图22YT-Imp15HPLC图谱
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实施例7。图23YT-Imp14HPLC图谱
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实施例8。图24YT-Imp15HPLC图谱
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实施例8。
具体实施方式
[0005]下面结合具体实施例对本专利技术进一步详细描述，以下提供的实施例仅用于对本专利技术进一步阐述，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1：高温降解制备将右酮洛芬氨丁三醇（100g）加入至500ml圆底烧瓶中加热至140~145℃后继续反应约4~5h，降温至室温，所得粗品使用甲醇（800ml）溶解并加入硅胶（200g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经二氯甲烷：甲醇=20:1柱层析获得YT-Imp14（5.29g，HPLC纯度为99.8%）和YT-Imp15（1.06g，HPLC纯度为96.4%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图8-10。实施例2：高温降解制备将右酮洛芬氨丁三醇（10g）加入至100ml圆底烧瓶中加热至105~110℃后继续反应约16~20h，降温至室温，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经乙酸乙酯柱层析获得YT-Imp14（557mg，HPLC纯度为99.0%）和YT-Imp15（98mg，HPLC纯度为97.7%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图11-12。实施例3：高温降解制备将右酮洛芬氨丁三醇（10g）加入至100ml圆底烧瓶中加热至175~180℃后继续反应约16~20h，降温至室温，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经乙酸乙酯柱层析获得YT-Imp14（245mg，HPLC纯度为98.1%）和YT-Imp15（406mg，HPLC纯度为95.8%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图13-14。实施例4：高温降解制备将右酮洛芬氨丁三醇（4g）及纯化水（96g）加入至500ml闷罐反应器中加热至121℃后继续反应约1~2h，降温至室温，所得反应液浓缩至干，使用甲醇（50ml）溶解并加入硅胶（10g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经乙酸乙酯柱层析获得YT-Imp14（28mg，HPLC纯度为98.5%）和YT-Imp15（25mg，HPLC纯度为96.1%）。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质，其结构式分别如下。其结构式分别如下。2.根据权利要求1所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质为原料药或制剂高温降解产生。3.根据权利要求1所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质可作为杂质对照品用于右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的含量分析和质量控制中。4.根据权利要求2所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质的降解制备方法包括以下步骤：1）将右酮洛芬氨丁三醇在高温条件下反应至右酮洛芬含量不再减少；降温至室温，所得混合物粗品经柱层析分离得到杂质纯品。5.根据权利要求2所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质的合成制备方法包括以下步骤：1）将右酮洛芬与氯化亚砜和有机溶剂搅拌反应；2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鑫，徐卓业，
申请(专利权)人：南京恒正药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：