抗肿瘤剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的抗肿瘤剂或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的每一个具有在说明书中的定义。包括氢、（１－４Ｃ）烷基、（３－４Ｃ）链烯基、（３－４Ｃ）链炔基和（１－４Ｃ）烷氧基的意义；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各为（１－４Ｃ）烷基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各为氢或（１－４Ｃ）烷基；Ｘ为＊－（１－４Ｃ）烷基亚氨基、＊－（３－４Ｃ）链烯基亚氨基或＊－（３－４Ｃ）链炔基亚氨基；ｍ为１或２；每个Ｒ↑［８］同说明书中的定义；Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］各为卤代、（１－４Ｃ）烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或苯基－（１－４Ｃ）烷基磺酰氧基；前提是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的至少一个不是氢；此外；本发明专利技术还涉及其制备方法、含其的药用组合物和它们在产生抗增殖效应方面的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤剂本专利技术涉及细胞毒性抗肿瘤剂。更具体来说，本专利技术涉及新的携带包括细胞毒性氮芥部分的取代基的(1，4-醌基)链烷酸衍生物。本专利技术还涉及制备所述(1，4-醌基)链烷酸衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及涉及它们在温血动物如人类中产生抗肿瘤效应的用途。细胞增生性疾病如癌症和牛皮癣的许多现有疗法采用抑制DNA合成或细胞分裂的细胞毒性剂。这类化合物往往缺乏特异性并对所有细胞均有毒性，因为肿瘤细胞通常只略微不同于正常细胞。细胞毒性剂对快速分裂的肿瘤细胞的毒性效应是有利的，但是对持续细胞分裂的正常细胞如骨髓细胞和肠道上皮细胞可能产生不利的影响。用细胞毒性剂的化学治疗或放射治疗在实体瘤的毛细血管网缺乏、细胞分裂缓慢或缺乏的肿瘤块内低氧区获得实体瘤的有效治疗特别困难。这样的低氧区在大多数主要类型的实体瘤中均存在，例如膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、头颈部肿瘤、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。特别是通过临床样品分析表明，较大部分的大多数头颈部肿瘤、乳腺癌和宫颈癌例如所述肿瘤块的10-30％严重低氧，氧张力低于5mmHg(0．0066巴)。已知在实体瘤中存在这样的低氧区可能为基于前体药物或双前体药物(double-prodrug)法的选择性更高的细胞毒性药物疗法提供了机会。例如，由B．D．Palmer等在J．Med．Chem_1992，35，3214-3222和涉及能够还原为更有效的氨基取代苯胺氮芥的硝基取代苯胺基芥(anilino mustard)化合物的国际专利申请WO 93／11099中公开了前体药物法。关于前体药物法的问题是这些快速酶还原的硝基必需的另-->外的取代基趋向于使所产生的氨基取代的化合物的细胞毒性效力降低。以双前体药物法阐明该问题。例如，G．J．Atwell等在J．Med．Chem_1994，37，371-380中和B．M．Sykes等在J．Chem．Soc．Perkin Transact．Ⅱ，1995，337-342中公开某些N-{4-[双(2-氯代乙基)氨基]苯基}-2-硝基苯乙酰胺衍生物能够还原成为相应的2-氨基苯乙酰胺衍生物，该衍生物可以环化释放出苯胺基芥4-[双(2-氯代乙基)氨基]苯胺。一种替代的双前体药物法涉及醌和氢醌部分的生物体系中的相互转换。例如，由L．A．Carpino等在J．Org．Chem_1989，54，3303-3310中公开，某些(1，4-醌基)链烷酸衍生物能够提供一种传递细胞毒性剂的可行方法。所制备的典型化合物包括用来释放简单的芥子双-(2-氯代乙基)胺的N，N-双-(2-氯代乙基)-3-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌基)-3-甲基丁酰胺和N，N-双-(2-氯代乙基)-3-(2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-醌基)-3-甲基丁酰胺。还从Proceedings of the American Association for Cancer Research，1997，38，433-434(文摘第2894号)知道细胞毒性芥子药物苯丙氨酸氮芥可以与(1，4-醌基)链烷酸连接。值得注意的是某些前体药物的体外最快生物还原活化约为每小时25％即t1／2约2．5小时，这与还原电位范围-480--520mV有关。相反，体外生物还原活化较慢(约每小时10％即t1／2约6小时)的其它前体药物与还原电位约-730mV有关。本专利技术目的之一是提供还原为氢醌时快速分解释放细胞毒性剂的双前体药物醌化合物。按照本专利技术，提供下式Ⅰ的抗肿瘤剂或其药学上可接受的盐：-->其中R1为氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)链炔基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N，N-双-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷氧基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基或(1-4C)烷基磺酰基；R2为氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)链炔基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N，N-双-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷氧基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基或4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基；R3为氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)链炔基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(1-4C)-->烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N，N-双-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷氧基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的抗肿瘤剂或其药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］为氢、（１－４Ｃ）烷基、（３－４Ｃ）链烯基、（３－４Ｃ）链炔基、羟基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基－（１－４Ｃ）烷基、氨基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基氨基－ （１－４Ｃ）烷基、双－［（１－４Ｃ）烷基］氨基－（１－４Ｃ）烷基、吡咯烷－１－基－（１－４Ｃ）烷基、哌啶子基－（１－４Ｃ）烷基、吗啉代－（１－４Ｃ）烷基、哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基、４－（１－４Ｃ）烷基哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基、羧基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基羰基－（１－４Ｃ）烷基、氨基甲酰基－（１－４Ｃ）烷基、＊－（１－４Ｃ）烷基氨基甲酰基－（１－４Ｃ）烷基、＊，＊－双－［（１－４Ｃ）烷基］氨基甲酰基－（１－４Ｃ）烷基、羟基、（１－４Ｃ）烷氧基、羟基－（２－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷氧基、氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷基氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、双－［（１－４Ｃ）烷基］氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、吡咯烷－１－基－（２－４Ｃ）烷氧基、哌啶子基－（２－４Ｃ）烷氧基、吗啉代－（２－４Ｃ）烷氧基、哌嗪－１－基－（２－４Ｃ）烷氧基、４－（１－４Ｃ）烷基哌嗪－１－基－（２－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷硫基、（１－４Ｃ）烷基亚磺酰基或（１－４Ｃ）烷基磺酰基；Ｒ↑［２］为氢、（１－４Ｃ）烷基、（３－４Ｃ）链 烯基、（３－４Ｃ）链炔基、羟基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基－（１－４Ｃ）烷基、氨基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基氨基－（１－４Ｃ）烷基、双－［（１－４Ｃ）烷基］氨基－（１－４Ｃ）烷基、吡咯烷－１－基－（１－４Ｃ）烷基、哌啶子基－（１－４Ｃ）烷基、吗啉代－（１－４Ｃ）烷基、哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基、４－（１－４Ｃ）烷基哌嗪－１－基－（１－４Ｃ）烷基、羧基－（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基羰基－（１－４Ｃ）烷基、氨基甲酰基－（１－４Ｃ）烷基、＊－（１－４Ｃ）烷基氨基甲酰基－（１－４Ｃ）烷基、＊，＊－双－［（１－４Ｃ）烷基］氨基甲酰基－（１－４Ｃ）烷基、羟基、（１－４Ｃ）烷氧基、羟基－（２－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氧基－（２－４Ｃ）烷氧基、氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷基氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、双－［（１－４Ｃ）烷基］氨基－（２－４Ｃ）烷氧基、吡咯烷－１－基－（２－４Ｃ）烷氧基、哌啶子基－（２－４Ｃ...

【技术特征摘要】
GB 1998-3-20 9805868.81．式Ⅰ的抗肿瘤剂或其药学上可接受的盐：其中R1为氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)链炔基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N，N-双-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷氧基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基或(1-4C)烷基磺酰基；R2为氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)链炔基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N，N-双-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷氧基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基或4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基；R3为氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)链炔基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N，N-双-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基-(1-4C)烷基、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷氧基、双-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基或4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基；R4为(1-4C)烷基；R5为(1-4C)烷基；R6为氢或(1-4C)烷基；R7为氢或(1-4C)烷基；X为N-(1-4C...

【专利技术属性】
技术研发人员：FT波伊勒，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]