一种磺达肝癸钠中间体的纯化方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种磺达肝癸钠中间体的纯化方法。发明专利技术人采用紫外检测，中高压正相色谱制备纯化式Ι中间体，通过改进流动相，筛选正相填料，有效有效拆分α、β-异头物，提高式Ι中间体的收率和纯度，并降低溶剂消耗，可实现公斤级中间体的高效生产。可实现公斤级中间体的高效生产。

【技术实现步骤摘要】
一种磺达肝癸钠中间体的纯化方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种磺达肝癸钠中间体的纯化方法。

技术介绍

[0002][0003]式Ι磺达肝癸钠中间体
[0004]血管被包含血细胞和血纤维蛋白的凝块部分或者完全堵塞，形成血管血栓，已成为继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病。动脉血栓主要是由于血小板活化并导致心脏病发作、心绞痛或者中风。而静脉凝血因子级联反应造成的血栓会引起炎症和肺栓塞。肝素类药物是一类强有效的抗凝血剂，能够阻止凝血因子的作用，从而达到阻止血栓的形成。
[0005]完整肝素(UFH)是这一类药物中最早使用的抗凝血剂，是一个非常复杂的混合物。在临床使用中发现有较大的副作用。低分子肝素(LMWH)与UFH相比，单位活性更高，因此相同使用量可以更少，产生的副作用也更小。低分子量肝素(LMWH)的研制使得抗血栓形成治疗的效果得到大幅度的提高。
[0006]磺达肝癸钠是人工合成的肝素类药物，主要用于预防静脉血栓栓塞。磺达肝癸钠是由化学合成获得的结构确定的单一化合物，具有确定的分子量，是低分子量肝素的活性部位肝素抗凝特征戊糖片段的类似物，能可逆的与抗凝血酶(AT)结合，使AT抑制Xa的活性增大300倍，从而有效的抑制了凝血级联反应。磺达肝癸钠的结构复杂，合成路线长，合成难度大，生产成本高。而造成其成本高的一个重要的原因就是中间体的制备纯化收率偏低。式Ι所示为α、β-异头物为磺达肝癸钠合成过程的重要中间体，其高效制备纯化将为进一步合成提供重要的高质量原料，但是，现有技术纯化过程中α、β-异头物一起在峰值时收集，收集峰较宽，夹杂过多的杂质，造成纯度不高。
[0007]现有技术未给出高效制备纯化磺达肝癸钠中间体的方法，如何降低生产成本和为磺达肝癸钠合成提供高质量的中间体原料，是非常必要和急需解决的问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种磺达肝癸钠重要中间体的制备纯化方法，该中间体为α、β-异头物混合物。现有技术普遍采用常压无定形硅胶柱层析，辅以TLC检测，进行中间体制备纯化，收率低，纯度低，溶剂消耗量大，时间周期长。专利技术人实验研究发现，磺达肝癸钠中间体具有紫外多波段吸收，为开发高效制备纯化方法提供了重要条件。专利技术人采用紫外检测，中高压正相色谱制备纯化式Ι磺达肝癸钠中间体，通过改进流动相，筛选正相填料，实
现中间体α、β-异头物的分离，避免杂质夹杂；再将分别收集的α-异头物和β-异头物混合即得磺达肝癸钠重要中间体，有效提高式Ι中间体的收率和纯度，并降低溶剂消耗，可实现公斤级中间体的高效生产。
[0009]本专利技术所提供的式Ι中间体的制备方法包括如下步骤：
[0010](1)磺达肝癸钠中间体粗品溶解：两种有机溶剂按一定比例混合；用混合溶剂溶解磺达肝癸钠中间体粗品，得溶解液；
[0011](2)高压正相柱层析：设置检测波长，将溶解液液体进样高压正相层析柱，运行洗脱程序，分别接收磺达肝癸钠中间体α、β-异头物色谱峰；
[0012](3)合格接收液干燥：分别收集的磺达肝癸钠中间体α、β-异头物接收液，干燥除去溶剂即得；
[0013]所述磺达肝癸钠中间体结构如下
[0014][0015]步骤(1)中所述两种有机溶剂为：其中一种为异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷的一种；另一种有机溶剂为石油醚、正己烷、庚烷中的一种。
[0016]优选地，步骤(1)中有机溶剂为正己烷：异丙醇＝3.4～5.6:1，石油醚：乙酸乙酯＝2.8～4.3:1，庚烷：二氯甲烷＝1.2～2.0:1，以上均为体积之比。
[0017]步骤(2)中设置波长范围是210-230nm或265-290nm；优选地，波长设置为275-280nm；更优选地，波长设置为277nm。
[0018]所述步骤(2)中，正相色谱所用球形填料为裸硅胶、二醇基、氨基型、酰胺型或两性离子型硅胶；优选地，正相填料为裸硅胶、二醇基硅胶，填料粒径为10～100μm，孔径为更优选地，填料粒径为10～30μm，孔径为
[0019]所述步骤(2)中色谱流动相包含流动相A和流动相B。所述流动相A和流动相B分别为有机溶剂和相同的调节剂组成。流动相A中的有机溶剂选自正己烷、石油醚、庚烷中的一种；流动相B中的有机溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
[0020]所述调节剂为酸或碱中的一种，所述的酸为甲酸、磷酸、盐酸、乙酸、高氯酸中的一种或两种混合物，优选甲酸；酸调节剂在相应有机溶剂的添加比例为体积比0.00～0.02％。
[0021]所述碱为三乙胺、2，6-二甲基吡啶中的一种；碱调节剂在相应有机溶剂的添加比例为体积比0.00～0.05％。
[0022]步骤(2)中所述的洗脱程序，洗脱时间60min，其中，流动相A具体的体积占比：初始时刻为60～90％，40min达到10％，40～50min维持10％，51min达到60～90％，51～60min维持60～90％。
[0023]优选地，洗脱程序如下：
[0024][0025]最优选地，流动相使用石油醚：乙酸乙酯体系，洗脱梯度为：
[0026][0027]所述步骤(3)中干燥过程中，可旋蒸浓缩，浓缩温度为30～40℃；也可以冻干等常规方法干燥除去溶剂。
[0028]在进行反相高效制备液相分离前，可通过液质联用、对照品定位或其它本
常用的方法确定高效制备液相色谱中α、β-异头物分别的出峰时间和峰形。如现有技术中，为应对不同色谱条件，目标色谱峰的出峰时间和峰形不同，在初次制备时可对制备色谱的色谱峰进行逐一接收分离组分，通过高效液相色谱分析检测，得到目标产物的出峰时间和峰形。
[0029]本专利技术未指明温度的条件均为室温条件下完成。
[0030]本专利技术的技术优势在于：
[0031](1)使用正相色谱填料为球形硅胶，填料粒径和孔径均一，装柱柱效高，处理效率提高。
[0032](2)制备过程使用动态轴向压缩柱系统，纯化工艺便于优化和程序化，可在线监测纯化效果，工艺重复性和稳定性高，不但是实现了中间体和其他杂质分离，还实现中间体α、β-异头物的分离，避免杂质夹杂；再将分别收集的α-异头物和β-异头物混合即得磺达肝癸钠重要中间体，与其他纯化方法相比，大大提高纯化效果、纯度和收率。
[0033](3)本专利技术方法填料可多次使用，批次生产使用溶剂量降低，生产时间缩短。
[0034]采用本专利技术的技术方案，可获得式Ι磺达肝癸钠中间体α、β-异头物的分离纯化，其中中间体α-异头物纯度达到99.56％，β-异头物纯度达到99.12％，总收率(α、β之和/粗品)达到80％以上。
附图说明
[0035]图1是实施例8磺达肝癸钠中间体α-异头物液相分析图谱；
[0036]图2是实施例8磺达肝癸钠中间体β-异头物液相分析图谱；
[0037]图3是实施例3分离纯化效果液相图谱；
[0038]图4是实施例5分离纯化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磺达肝癸钠中间体的纯化方法，其特征在于，按照以下步骤进行：(1)磺达肝癸钠中间体粗品溶解：两种有机溶剂按比例混合；用混合溶剂溶解磺达肝癸钠中间体粗品，得溶解液；(2)高压正相柱层析：设置检测波长，将溶解液液体进样高压正相层析柱，运行洗脱程序，分别接收磺达肝癸钠中间体α、β-异头物色谱峰；(3)合格接收液干燥：分别收集的磺达肝癸钠中间体α、β-异头物接收液，干燥即得；所述磺达肝癸钠中间体结构如下2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述两种有机溶剂，其中一种为异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷的一种；另一种有机溶剂为石油醚、正己烷、庚烷中的一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的正相色谱填料为球形硅胶填料，粒径为10～100μm，孔径为4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述球形硅胶填料为裸硅胶、二醇基、氨基型、酰胺型或两性离子型硅胶。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中设置波长的范围是210～230nm或265～290nm。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书一页说明书八页附图五页，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：