用于治疗高草酸尿症的方法和组合物技术

本公开内容总体上涉及已被修饰成具有增加的草酸盐降解活性的细菌，包括所述细菌的药物组合物，以及治疗与草酸盐量升高相关的病症(例如，高草酸尿症)的方法。高草酸尿症)的方法。高草酸尿症)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗高草酸尿症的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年12月10日提交的美国临时专利申请系列号62/777,322的权益和优先权，其通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]草酸是最小的二元羧酸，经常作为有用的次级代谢物以及分解代谢过程的副产品出现在自然界中。植物产生并积累大量的草酸盐作为毒害食草动物和防止捕食的一种方式。一些代谢过程也会在哺乳动物体内产生草酸盐。必须处理有毒的草酸盐，且在哺乳动物中，这通过将草酸盐运输到尿和粪便中来完成。但是，如果将过多的草酸盐排入尿，则会发生高草酸尿症。
[0004]高草酸尿症是在尿中排出过量草酸盐的病症。升高的尿草酸盐已经与复发性草酸钙肾结石、肾损伤和最终终末期肾病相关。高草酸尿症根据过量草酸盐的主要来源分为四类：原发性、肠源性、饮食性和特发性高草酸尿症。原发性高草酸尿症涉及由遗传原因导致的高草酸尿症；它的三种形式I、II和III分别由人基因AGXT、GRHPR和HOGA1中的突变造成。这些基因中的任一种的突变都会导致肝脏中由内源性过程产生的草酸盐的水平增加。无本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种共生细菌，其与未经修饰的类似的或在其它方面相同的细菌相比已被修饰成具有增加的草酸盐降解活性。2.权利要求1所述的细菌，其中所述细菌属于选自以下的属：拟杆菌属(Bacteroides)、另枝菌属(Alistipes)、栖粪杆菌属(Faecalibacterium)、副拟杆菌属(Parabacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、罗氏菌属(Roseburia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、梭菌属(Clostridium)、颤杆菌属(Oscillibacter)、芽殖菌属(Gemmiger)、巴恩斯氏菌(Barnesiella)、戴阿利斯特杆菌属(Dialister)、副萨特氏菌属(Parasutterella)、考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、萨特氏菌属(Sutterella)、布劳特氏菌属(Blautia)、副普雷沃氏菌属(Paraprevotella)、粪球菌属(Coprococcus)、臭菌属(Odoribacter)、螺原体属(Spiroplasma)、厌氧棒状菌属(Anaerostipes)和阿克曼氏菌属(Akkermansia)。3.权利要求2所述的细菌，其中所述属是拟杆菌属。4.权利要求1
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3中任一项所述的细菌，其中所述未经修饰的类似的或在其它方面相同的细菌不具有可检测到的草酸盐降解活性。5.权利要求1
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4中任一项所述的细菌，其中所述未经修饰的类似的或在其它方面相同的细菌不具有已知参与草酸盐分解代谢的基因。6.权利要求1
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5中任一项所述的细菌，其中与所述细菌相同属的天然存在的成员不具有可检测到的草酸盐降解活性。7.权利要求1
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6中任一项所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码蛋白或其功能片段或变体的转基因，所述蛋白选自：(i)草酸盐:甲酸盐反向转运蛋白(OxlT)；(ii)草酸脱羧酶(OXDC)
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EC 4.1.1.2；(iii)草酸氧化酶(OXO)
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EC 1.2.3.4；(iv)草酸氧化还原酶(OOR)
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EC 1.2.7.10；(v)草酸辅酶A连接酶/草酰辅酶A合成酶(OXS)
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EC 6.2.1.8；(vi)甲酰辅酶A:草酸辅酶A转移酶(FCOCT)
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EC 2.8.3.16；(vii)乙酰辅酶A:草酸辅酶A转移酶(ACOCT)
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EC 2.8.3.19；(viii)琥珀酰辅酶A:草酸辅酶A转移酶(SCOCT)
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EC 2.8.3.2；(ix)草酰辅酶A脱羧酶(OXC)
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EC 4.1.1.8；(x)草酰辅酶A还原酶/乙醛酸盐:NADP+氧化还原酶(OXR)
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EC 1.2.1.17；和(xi)任何前述蛋白的组合。8.权利要求7所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码OxIT或其功能片段或变体、OXS或其功能片段或变体、和OXC或其功能片段或变体的转基因。9.权利要求8所述的细菌，其中所述细菌进一步包含一种或多种编码FCOCT或其功能片段或变体的转基因。10.权利要求8或9所述的细菌，其中所述细菌进一步包含一种或多种编码ACOCT或其功能片段或变体的转基因。11.权利要求7所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码OxIT或其功能片段或变体、OXS或其功能片段或变体、第一OXC或其功能片段或变体、第二OXC或其功能片段或变体、
FCOCT或其功能片段或变体、和ACOCT或其功能片段或变体的转基因。12.权利要求7所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码OxIT或其功能片段或变体、第一OXS或其功能片段或变体、第二OXS或其功能片段或变体、OXC或其功能片段或变体、FCOCT或其功能片段或变体、和ACOCT或其功能片段或变体的转基因。13.权利要求7所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码OxIT或其功能片段或变体、第一OXS或其功能片段或变体、第二OXS或其功能片段或变体、第一OXC或其功能片段或变体、第二OXC或其功能片段或变体、FCOCT或其功能片段或变体、和ACOCT或其功能片段或变体的转基因。14.权利要求7
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13中任一项所述的细菌，其中：(i)所述OxIT是产甲酸草酸杆菌(O.formigenes)OxIT；(ii)所述OXS是酿酒酵母(S.cerevisiae)或拟南芥(A.thaliana)OXS；(iii)所述OXC是酿酒酵母或产甲酸草酸杆菌OXC；(iv)所述FCOCT是大肠杆菌(E.coli)FCOCT；和/或(v)所述ACOCT是大肠杆菌ACOCT。15.权利要求14所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码酿酒酵母OXS、酿酒酵母OXC和产甲酸草酸杆菌OxIT的转基因。16.权利要求14所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码大肠杆菌FCOCT、产甲酸草酸杆菌OXC、酿酒酵母OXS和产甲酸草酸杆菌OxIT的转基因。17.权利要求14所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码大肠杆菌FCOCT、产甲酸草酸杆菌OXC、酿酒酵母OXS、酿酒酵母OXC、大肠杆菌ACOCT和产甲酸草酸杆菌OxIT的转基因。18.权利要求14所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码大肠杆菌FCOCT、产甲酸草酸杆菌OXC、酿酒酵母OXS、酿酒酵母OXC、拟南芥OXS、大肠杆菌ACOCT和产甲酸草酸杆菌OxIT的转基因。19.权利要求14所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码大肠杆菌FCOCT、产甲酸草酸杆菌OXC、产甲酸草酸杆菌OxIT、大肠杆菌ACOCT和酿酒酵母OXS的转基因。20.权利要求14所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码产甲酸草酸杆菌OxIT、大肠杆菌FCOCT、酿酒酵母OXC、大肠杆菌ACOCT、酿酒酵母OXS和拟南芥OXS的转基因。21.权利要求14所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种编码产甲酸草酸杆菌OxIT、大肠杆菌FCOCT、酿酒酵母OXC、大肠杆菌ACOCT和酿酒酵母OXS的转基因。22.权利要求1
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21中任一项所述的细菌，其中所述一种或多种转基因是在质粒上、在细菌人工染色体上或整合在基因组中。23.权利要求1
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22中任一项所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与SEQ ID NO:1
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31中任一个具有至少80％同一性的核苷酸序列。24.权利要求23所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与SEQ ID NO:16具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:163具有至少80％同一性的核苷酸序列和与SEQ ID NO:21具有至少80％同一性的核苷酸序列。25.权利要求23所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与SEQ ID NO:7具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:25具有至少80％同一性的核苷
ID NO:188
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195或220
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230中任一个的核苷酸序列的RBS；(v)所述细菌包含编码产甲酸草酸杆菌OXC的转基因，所述转基因可操作地连接至包含SEQ ID NO:180
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187中任一个的核苷酸序列的RBS；(vi)所述细菌包含编码大肠杆菌FCOCT的转基因，所述转基因可操作地连接至包含SEQ ID NO:204
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211中任一个的核苷酸序列的RBS；和/或(vii)所述细菌包含编码大肠杆菌ACOCT的转基因，所述转基因可操作地连接至包含SEQ ID NO:196
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203中任一个的核苷酸序列的RBS。34.权利要求1
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33中任一项所述的细菌，其中所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与SEQ ID NO:96
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162中任一个具有至少80％同一性的核苷酸序列。35.权利要求34所述的细菌，其中(i)所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与SEQ ID NO:137具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:113具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:145具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:128具有至少80％同一性的核苷酸序列和与SEQ ID NO:104具有至少80％同一性的核苷酸序列；(ii)所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与SEQ ID NO:155具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:137具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:128具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:148具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:115具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:98具有至少80％同一性的核苷酸序列和与SEQ ID NO:105具有至少80％同一性的核苷酸序列；(iii)所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与SEQ ID NO:155具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:137具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:128具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:144具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:115具有至少80％同一性的核苷酸序列、与SEQ ID NO:98具有至少80％同一性的核苷酸序列和与SEQ ID NO:105具有至少80％同一性的核苷酸序列；(iv)所述细菌包含一种或多种核酸，所述核酸包含与...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z，
申请(专利权)人：诺沃梅生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：