一种环孢素聚合物胶束制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种环孢素聚合物组合物，其包括环孢素和两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物包含疏水性链段和亲水性链段，并且所述两亲性嵌段共聚物具有式(I)所示的结构。所述组合物加水溶解即形成环孢素聚合物胶束溶液，如滴眼液，可用于治疗眼科疾病如干眼症。所述组合物为固体形式，稳定性好，便于储存和运输；加水溶解形成的胶束溶液也具有很好的稳定性，可满足眼部用药的需求。本发明专利技术还提供了所述组合物的制备方法，将两亲性嵌段聚合物加热熔融，加入环孢素，搅拌至澄清透明，冷却即得。所述制备工艺简单，重复性好，可规模化生产，具有良好的产业化前景。有良好的产业化前景。有良好的产业化前景。有良好的产业化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种环孢素聚合物胶束制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于纳米药物领域，具体涉及一种环孢素聚合物胶束制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]干眼症又名角结膜干燥症，是指由任何原因(包括老龄、配戴隐形眼镜、某些药物、眼疾、其他疾病或环境因素等)造成的泪液质、量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降(泪膜破坏并在角膜上形成干斑)，并伴有眼部不适(眼睛干涩、刺痛、灼痛、砂砾感等)和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。干眼症是目前最为常见的眼表疾病，主要治疗方法是使用人工泪液。近年来，干眼病已经成为一种全球性的流行性疾病，患病率(患干眼病风险人群中的患病人数比)大约为5％-34％，我国患病率大约为21％-30％，处于较高水平。据统计，国内干眼病患者约为7500万人，在美国有多达1600万成年人被诊断患有干眼症。
[0003]环孢素是一种免疫调节剂与抗炎药，能抑制促炎症细胞因子的生成与释放，并提高抗炎症细胞因子的释放水平，临床上可有效地改善由长期炎症所致的干眼症状与体征。但环孢素脂溶性极强，水中溶解度很低，因此常采用亲脂性载体提高药物的穿透力。目前临床常用的环孢素处方中采用大量有毒增溶剂增加环孢素的溶解度。例如，被用作环孢素溶剂的Cremophor RH40易导致过敏反应和肾脏毒性。此外，环孢素制剂还存在药物起效慢，使用频率高，患者耐受性差等缺点。例如，艾尔建公司的用于慢性、中至重度干眼症的长期治疗的产品Restasis(丽眼达，0.05％环孢素)在治疗干眼症时最长需使用6个月以上才能起效，患者甚至一天需要用药4-5次，且用药时灼烧感较强，部分患者难以耐受。因此，开发不含有阳离子型表面活性剂的水溶性环孢素制剂具有重要意义。
[0004]聚合物胶束是近年来发展起来的一种新型给药系统。胶束通常由两亲性嵌段共聚物分子链定向排列形成，其疏水链段通过和药物分子之间的弱的相互作用而将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗有效性，而且药物被包裹其中，可避免降解失活，并减少毒副反应。胶束的粒径通常在10-100nm之间，对人体组织具有很强的渗透性，因此，给药后的起效速度较快。但一般高分子聚合物和药物之间的相容性通常较弱，因此形成的载药胶束的稳定性也较低，表现为制备好的胶束溶液容易在较短时间内出现药物析出和沉淀。此外，一般聚合物胶束制剂为冻干粉针，存在制备工艺复杂，成本高昂，不易推广等问题。因此，选择适宜的高分子辅料，增强环孢素和高分子之间的作用力，并通过合理的制备工艺，得到全新的环孢素胶束制剂，提高其在水溶液中的溶解度和稳定性是开发环孢素新制剂的重要方向。本专利技术公开了一种两亲性嵌段高分子聚合物及两亲性嵌段高分子为辅料制得含药胶束制剂的方法，该高分子和药物分子之间可形成非常稳定的胶束，并且通过简单的混合工艺即可得到药物制剂，在使用前加水溶解即可形成可用于眼部给药的含药胶束。

技术实现思路

[0005]为克服现有技术中的问题，本专利技术提供了一种环孢素聚合物组合物，其包括环孢素和两亲性嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物包含疏水性链段和亲水性链段，并且所述两亲性嵌段共聚物具有下式(I)的结构：
[0006][0007]其中A为亲水嵌段，可选自聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇单甲醚(mPEG)、聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、海藻酸、海藻酸钠或透明质酸中的一种、两种或更多种；B为疏水嵌段，可选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙交酯丙交酯(PDLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚氧丙烯(PPO)、聚苯乙烯(PS)、聚异丙基丙烯酰胺(PIPAA)或聚碳酸酯(PC)中的一种、两种或更多种；L为连接基；Q为包含巯基或二硫键官能团的基团；且r为1-10的整数。
[0008]根据本专利技术，在式(II)的结构中，A部分的数均分子量在1000～5000之间，B部分的数均分子量在500～50000之间。
[0009]根据本专利技术，Q部分具有下式(II)的结构：
[0010][0011]其中R3为C
1-C6的亚烷基或者C
1-C6的亚烯基，其中一个、两个或更多个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子取代或者可任选地被氧代；
[0012]或者，Q部分具有下式(III)的结构：
[0013]-R
4-SH
[0014](III)
[0015]其中R4为C
1-C8的亚烷基或者C
1-C8的亚烯基，其中一个、两个或更多个碳原子可任选地被选自O、N和S的杂原子取代或者可任选地被氧代。
[0016]根据本专利技术，在式(II)的结构中，R3为-CH
2-、-(CH2)
2-、-(CH2)
3-、-(CH2)
4-、-(CH2)
5-、-(CH2)
6-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH
2-、-CH2CH＝CH、-CH2CH＝CHCH
2-、-CH2CH＝CHCH2CH
2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH
2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH
2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH
2-、-CH2CH2O-、-C(O)CH
2-、-CH2CH2OCH
2-、-CH2C(O)CH
2-、-CH2CH2OCH2CH
2-、-C(O)CH＝CH、-C(O)CH＝CHCH
2-、-CH2CH＝CHC(O)CH
2-、-CH2C(O)CH＝CHCH2CH
2-、-CH2C(O)CH＝CHC(O)CH
2-、-CH
2-NH-、-(CH2)
2-NH-、-CH2CH2S-或者-CH2CH2SCH
2-中的一个。
[0017]根据本专利技术，Q部分具有以下结构：
[0018]根据本专利技术，在式(III)的结构中，R4为-CH
2-、-(CH2)
2-、-(CH2)
3-、-(CH2)
4-、-(CH2)
5-、-(CH2)
6-、-(CH2)
7-、-(CH2)
8-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH
2-、-CH2CH＝CH、-CH2CH＝
CHCH
2-、-CH2CH＝CHCH2CH
2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH
2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH
2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH
2-、-CH2CH2O-、-C(O)CH
2-、-CH2CH2OCH
2-、-CH2C(O)CH
2-、-CH2CH2OCH2CH
2-、-C(O)CH＝CH、-C(O)CH＝CHCH
2-、-CH2CH＝CHC(O)CH
2-、-CH2C(O)CH＝CHCH2CH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
CH2CH2O-、-C(O)CH
2-、-CH2CH2OCH
2-、-CH2C(O)CH
2-、-CH2CH2OCH2CH
2-、-C(O)CH＝CH、-C(O)CH＝CHCH
2-、-CH2CH＝CHC(O)CH
2-、-CH2C(O)CH＝CHCH2CH
2-或者-CH2C(O)CH＝CHC(O)CH
2-、-CH
2-NH-、-(CH2)
2-NH-、-CH2CH2S-或者-CH2CH2SCH
2-中的一个。3.根据权利要求1或2所述的环孢素聚合物组合物，其中在式(I)的结构中，r为1-6的整数，如1、2、3、4、5或6；优选地，在式(I)的结构中，L具有以下结构：-C(O)CH2O-、-C(O)(CH2)2O-、-C(O)(CH2)3O-、、中的一个；更优选地，所述两亲性嵌段共聚物具有下式的结构：其中，m＝20～500的整数，n＝3～500的整数；优选地，m＝20～200的整数，n＝3～50的整数。4.根据权利要求1-3中任一项所述的环孢素聚合物组合物，其中环孢素和所述两亲性嵌段共聚物的重量比为1:(1～100)，例如，1:(2～80)，1:(3～50)，1:(4～20)，1:(4～10)，例如1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。5.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：程增江，满艳哲，程思奇，赵京华，
申请(专利权)人：科贝园北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：