一种8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸的合成方法技术

本发明专利技术提供一种制备8

【技术实现步骤摘要】
一种8
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羟基
‑
2，2，14，14
‑
四甲基十五烷二酸的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种8
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羟基
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2，2，14，14
‑
四 甲基十五烷二酸的合成方法。

技术介绍

[0002]8‑
羟基
‑
2，2，14，14
‑
四甲基十五烷二酸(Bempedoic Acid)，简 称为ETC
‑
1002，是一种新型的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂。其 由Esperion Therapeutic Inc公司首次开发上市，是一种非常重要的非 他汀类降血脂药物。与他汀类药物相同，均是通过调节LDL
‑
C水平来 达到降低血脂和其他心血管疾病风险的目的。
[0003]Bempedoic Acid结构如下：
[0004][0005]现有技术中报道了下述Bempedoic Acid的合成方案：
[0006][0007]该方案以异丁酸乙酯和1，5
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二溴戊烷为起始原料，经过与LDA反 应后得到7
‑
溴
‑
2，2
‑
二甲基庚酸乙酯；然后再与对甲基苯磺酰甲基异腈 (Tosmic)，浓盐酸反应得到8
‑
氧代
‑
2，2，14，14
‑
四甲基十五烷二酸 二乙酯；得到的乙酯在乙醇和水的体系中碱解，酸化后得到8
‑
氧代
‑
2，2，14，14
‑
四甲基十五烷二酸；最后将底物用硼氢化钠还原即可得到目 标产物Bempedoic Acid。该途径中使用到了气味大且易致敏的原料 Tosmic，对工厂生产工人的危害比较大；而且在盐酸水解步骤中可能会 产生基因毒性杂质(对甲基苯磺酰衍生物)，对API的精制要求比较高。
[0008]另有现有技术提到了如下合成途径：
[0009][0010]该途径中以异丁酸乙酯和1，4
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二溴丁烷为初始原料，在LDA作用 下得到6
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溴
‑
2，2
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二甲基己酸乙酯；然后6
‑
溴
‑
2，2
‑
二甲基己酸乙酯在 碱存在下与1，3
‑
丙酮二羧酸二乙酯反应，进而通过脱羧反应后得到8
‑ꢀ
氧代
‑
2，2，14，14
‑
四甲基十五烷二酸；再经硼氢化钠还原后得到 Bempedoic Acid。然而这种方法中用到的原料1，3
‑
二酮二羧酸二乙酯 本身会有不同的同分异构体，导致下游产品中会有多种同分异构体；且 在脱羧的过程中由于有4个羧基，导致产生的杂质数量很多，无形中增 加了分析部门的工作量，且生产不便。

技术实现思路

[0011]针对现有工艺中存在的问题，本专利技术提供了一种Bempedoic Acid 的新合成方案，该方案原料价廉易得，步骤短，可大幅降低生产成本； 操作简单，便于工业化生产；各步反应产物质量可控，所得产品纯度高， 单杂小。
[0012]具体地，本专利技术提供一种制备8
‑
羟基
‑
2，2，14，14
‑
四甲基十五烷 二酸的方法，其包括将化合物III和化合物IV经加成反应得到化合物 II的步骤：
[0013][0014]其中，
[0015]R1选自烷基、烯基、环烷基、芳基以及杂环基；
[0016]M为金属或卤化金属；
[0017]R2和R3各自独立地为卤素或者含有氧、硫或氮的离去基团。
[0018]在一些实施方案中，R1选自C1‑6烷基，例如甲基或乙基。在一些实 施方案中，所述金属为镁、铜、锌、汞、锂、银、铬或钯。在一些实施 方案中，化合物III为在一些实施方案中，化合物IV选自 光气及其衍生物(例如三光气)和1，3
‑
二甲氧基
‑
1，3
‑
二甲基脲。
[0019]在一些实施方案中，化合物III和化合物IV的摩尔比例为1： (0.1～0.9)。在一些实施方案中，化合物III和化合物IV的摩尔比例为 优选1：(0.4～0.7)，例如1:0.5。
[0020]在一些实施方案中，所述方法进一步包括将式II化合物水解、还 原得到所述8
‑
羟基
‑
2，2，14，14
‑
四甲基十五烷二酸(化合物I)的步 骤：
[0021][0022]在一些实施方案中，将化合物II在碱性条件下水解得到相应的羧 酸盐溶液，例如将式II化合物加入醇、水和碱的体系中水解。在一些实 施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。在一些实施方案中，所述 碱选自氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钾和氢氧化钠。
[0023]在一些实施方案中，将还原剂加入到上述羧酸盐溶液中反应，调节 pH至酸性(例如调节pH至1
‑
2)得到化合物I。在一些实施方案中， 所述还原剂选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼 氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾、氰基硼氢化钾、氰基硼氢化钠和四氢化 铝锂。
[0024]在一些实施方案中，所述化合物I经下述方法纯化：将化合物I溶 解在有机溶剂中，加入碱与之成盐，加热到40
‑
90℃，然后再降温至10
‑
20 ℃析晶，收集晶体并将其溶解在水中，用酸调节pH值至1
‑
2析出产品， 过滤。在一些实施方案中，所述溶剂选自环己基甲醚、甲基叔丁基醚、 1，4
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二氧六环、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正庚烷、环己烷、正己烷、 石油醚、乙醚、丙酮、甲苯、乙醇、甲基乙基酮、醋酸异丙酯、二氯甲 烷、水和乙腈中的一种或几种。在一些实施方案中，所述碱选自氢氧化 钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳 酸铯、氢氧化钙、甲基苄胺、苄胺、三乙胺、二异丙基乙胺、环己胺和 二环己胺。
[0025]在一些实施方案中，所述化合物I经下述方法纯化：将化合物I溶 于甲基叔丁基醚中，加入过量的苄胺析晶，收集晶体并将所述晶体加入 甲基叔丁基醚中，调节pH至酸性分层，收集有机相，干燥，浓缩得到 化合物I。
[0026]在一些实施方案中，其中所述化合物III通过下述方法制备得到：
[0027](1)化合物VI和化合物VII经亲核取代反应得到化合物V；
[0028](2)化合物V和金属或金属卤代物反应得到化合物III；
[0029][0030]其中，X1和X2为相同或不同的卤素，其余原子或基团如前文所述。
[0031]在一些实施方案中，在步骤(1)中，将化合物VI和化合物VII 在
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备8
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羟基
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2，2，14，14
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四甲基十五烷二酸的方法，其包括将化合物III和化合物IV经加成反应得到化合物II的步骤：其中，R1选自烷基、烯基、环烷基、芳基以及杂环基；优选地，R1选自C1‑6烷基，例如甲基或乙基；M为金属(例如镁、铜、锌、汞、锂、银、铬或钯)或卤化金属；优选地，M为溴化锌；R2和R3各自独立地为卤素或者含有氧、硫或氮的离去基团；优选地，化合物IV选自光气及其衍生物(例如三光气)和1，3
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二甲氧基
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1，3
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二甲基脲；优选地，化合物III和化合物IV的摩尔比例为1：(0.1～0.9)；优选为1：(0.4～0.7)。2.权利要求1的方法，其进一步包括将式II化合物水解、还原得到所述8
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羟基
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2，2，14，14
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四甲基十五烷二酸(化合物I)的步骤：3.权利要求2的方法，所述化合物I经下述方法纯化：将化合物I溶解在有机溶剂中，加入碱与之成盐，加热到40
‑
90℃，然后再降温至10
‑
20℃析晶，收集晶体并将其溶解在水中，用酸调节pH值至1
‑
2析出产品，过滤；优选地，所述溶剂选自环己基甲醚、甲基叔丁基醚、1，4
‑
二氧六环、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正庚烷、环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、丙酮、甲苯、乙醇、甲基乙基酮、醋酸异丙酯、二氯甲烷、水和乙腈中的一种或几种；优选地，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳酸铯、氢氧化钙、甲基苄胺、苄胺、三乙胺、二异丙基乙胺、环己胺和二环己胺；优选地，所述化合物I经下述方法纯化：将化合物I溶于甲基叔丁基醚中，加入过量的苄胺析晶，收集晶体并将所述晶体加入甲基叔丁基醚中，调节pH至酸性分层，收集有机相，干燥，浓缩得到化合物I。4.权利要求1
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3任一项的方法，其中所述化合物III通过下述方法制备得到：(1)化合物VI和化合物VII经亲核取代反应得到化合物V；(2)化合物V和金属或金属卤代物反应得到化合物III；其中，X1和X2为相同或不同的卤素，其余原子或基团如权利要求1中所定义。5.权利要求4的方法，在步骤(1)中，将化合物VI和化合物VII在
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70℃～10℃(优选
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40℃～
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30℃)加入有机溶剂和碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丽莉，袁志法，户超群，史宏伟，王丹，杨文，
申请(专利权)人：北京富盛嘉华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：