一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法技术

一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，具体包括：小分子链转移剂与聚氧乙烯、催化剂、脱水剂反应得到大分子链转移剂；叔胺类单体、GlyMA、大分子链转移剂、引发剂在溶剂中反应得到聚合物囊泡，再与二胺反应得到交联聚合物囊泡。本发明专利技术利用RAFT分散聚合的方法制备出pH响应的聚合物囊泡，再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其结构更加稳定，不会受外界环境变化而发生解离。不会受外界环境变化而发生解离。不会受外界环境变化而发生解离。

【技术实现步骤摘要】
一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，属于高分子化合物合成


技术介绍

[0002]癌症严重危害着人类的生命健康，如何利用药物输送手段提高药物的靶向性能是我们在癌症治疗中一直面临的挑战。纳米给药系统的出现为药物输送提供了新的发展方向，可以大大提高难溶性抗癌药物的水溶性，延长药物在血液中的循环时间，利用其在肿瘤组织处的增强渗透和滞留效应(EPR效应)，具有一定的靶向性，从而降低了药物对正常细胞和组织的毒副作用。
[0003]传统自组装方法制备聚合物纳米粒子的步骤比较繁琐，且必须在低浓度下进行(一般<1wt％)，这些局限性影响了生产效率，限制了其商业化应用。而近年来备受关注的聚合诱导自组装(PISA)方法可以原位形成各种形貌(如球形胶束、纳米线、囊泡等)的聚合物纳米粒子，并且聚合体系浓度可提高到10wt％～50wt％。聚合物囊泡，由两亲性嵌段共聚物形成的双层闭环结构，对亲水性和疏水性药物均可以包覆运载，为纳米给药系统的研究提供了新的方向，特别是结构稳定的聚合物囊泡，不因环境变化(如pH改变、温度改变、聚合物良溶剂的加入等)而发生解离，以保证药物被输送到病变部位。
[0004]相较于正常生理环境，肿瘤微环境表现出低氧、低pH、组织高压、细胞内外氧化还原环境差异大等特点，因此根据肿瘤微环境的特点，制备刺激响应性智能聚合物纳米粒子，通过对外部环境做出响应从而引发药物的释放，成为药物递送领域的研究热点，特别是利用肿瘤组织低pH(正常组织处pH值为7.4，而肿瘤细胞处pH值在6.2～6.9)的特点制备pH响应性聚合物囊泡，在生物医药领域引起了人们的极大关注。
[0005]2‑
(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DIPEMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GlyMA)这两种单体分别含有叔胺基团和环氧基团，且DIPEMA的酸度系数pKa在6.3左右，但这两种单体通过可逆加成
‑
断裂链转移(RAFT)聚合来制备聚合物囊泡却未见报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术为克服现有技术弊端，提供一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，采用可逆加成
‑
断裂链转移(RAFT)分散聚合的方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，聚合物囊泡再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其结构更加稳定，不会受外界环境变化而发生解离。
[0007]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0008]一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，所述制备方法包括如下步骤：
[0009]a、将聚氧乙烯、小分子链转移剂、催化剂加入到二氯甲烷中，溶解后将脱水剂加到反应体系中，在室温下搅拌反应48～72h后得到大分子链转移剂的溶液，过滤后在冰乙醚中沉降得到大分子链转移剂；
[0010]b、将叔胺类单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯GlyMA、步骤a制备的大分子链转移剂、引发剂及溶剂加入到反瓶中，除氧后密封反应瓶，30～80℃下反应5～8h得到聚合物囊泡乳液；
[0011]c、取少量步骤b得到的聚合物囊泡乳液，用步骤b中的溶剂稀释10～20倍，加入二胺与聚合物囊泡上的环氧基团反应，在室温下搅拌24h后，得到交联聚合物囊泡。
[0012]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤b中，按照摩尔比，n
叔胺类单体+GlyMA
：n
链转移剂
：n
引发剂
＝(40～150)：1：(1/5～1/3)，所述聚合物囊泡溶液的固含量为5
‑
50％，所述叔胺类单体与GlyMA的摩尔比为(1～19)：1。
[0013]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤b中，所述溶剂为醇和水的混合溶剂，所述醇为乙醇或甲醇，其与水添加的重量比为(1～9):1。
[0014]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤a中，所述聚氧乙烯为聚氧乙烯单甲醚mPEG，其分子量为300
‑
10000；所述小分子链转移剂为一端含有羧基的二硫酯或三硫酯，优选为4
‑
氰基
‑4‑
(硫代苯甲酰)戊酸CPADB、4
‑
氰基
‑4‑
[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸CDPA中的一种；所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶DMAP；所述脱水剂为N，N'
‑
二环己基碳二亚胺DCC；小分子链转移剂与聚氧乙烯的摩尔比为(1～5)：1，脱水剂与聚氧乙烯的摩尔比为(1～5)：1，催化剂与小分子链转移剂的摩尔比为(0.05～0.2)：1，二氯甲烷为溶剂，反应体系固含量为5～20％。
[0015]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述聚氧乙烯单甲醚的分子量优选为1900、2000和5000中的一种或两种。
[0016]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述叔胺类单体为2
‑
(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯DIPEMA、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯或甲基丙烯酸二乙氨基乙酯。
[0017]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述引发剂为热引发剂或氧化还原引发剂。
[0018]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述热引发剂为偶氮类引发剂，优选偶氮二异丁腈AIBN，所述氧化还原引发剂为过硫酸钾/亚硫酸氢钠。
[0019]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤b中，所述除氧过程为向反应瓶中通氩气或氮气、抽真空，重复操作三次，或者利用液氮冷冻、抽真空，重复操作三次。
[0020]上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤c中，所述二胺为乙二胺或己二胺。
[0021]本专利技术的有益效果是：本专利技术通过RAFT分散聚合法，一步制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，聚合物囊泡再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其具备pH响应性，且结构更加稳定，不会受外界环境变化(如pH改变、温度改变、聚合物良溶剂的加入等)而发生解离，在生物医药载体、催化及催化载体、纳米反应器等领域具备很高的应用价值。
附图说明
[0022]图1为本专利技术实施例1所制备的大分子链转移剂的核磁谱图(1H NMR)；
[0023]图2为实施例1所制备的聚合物囊泡的透射电镜照片；
[0024]图3为实施例1所制备的交联聚合物囊泡的透射电镜照片；
[0025]图4为实施例1所制备的交联聚合物囊泡分散在良溶剂二甲基亚砜(DMSO)中的透射电镜照片；
[0026]图5为实施例1所制备的聚合物囊泡(交联前本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，所述制备方法包括如下步骤：a、将聚氧乙烯、小分子链转移剂、催化剂加入到二氯甲烷中，溶解后将脱水剂加到反应体系中，在室温下搅拌反应48～72h后得到大分子链转移剂的溶液，过滤后在冰乙醚中沉降得到大分子链转移剂；b、将叔胺类单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯GlyMA、步骤a制备的大分子链转移剂、引发剂及溶剂加入到反瓶中，除氧后密封反应瓶，30～80℃下反应5～8h得到聚合物囊泡乳液；c、取少量步骤b得到的聚合物囊泡乳液，用步骤b中的溶剂稀释10～20倍，加入二胺与聚合物囊泡上的环氧基团反应，在室温下搅拌24h后，得到交联聚合物囊泡。2.根据权利要求1所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，按照摩尔比，n
叔胺类单体+GlyMA
：n
链转移剂
：n
引发剂
＝(40～150)：1：(1/5～1/3)，所述聚合物囊泡溶液的固含量为5
‑
50％；所述叔胺类单体与GlyMA的摩尔比为(1～19)：1。3.根据权利要求2所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，所述溶剂为醇和水的混合溶剂，所述醇为乙醇或甲醇，其与水添加的重量比为(1～9):1。4.根据权利要求3所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：张芬，牛艳玲，姚倩，李彦涛，陈孝起，周海军，周萌萌，
申请(专利权)人：河北省科学院能源研究所，
类型：发明
国别省市：