生物组织粘合剂制造技术

本发明专利技术的目的在于提供一种生物组织粘合剂，组织粘合剂包括聚合物，聚合物由多个聚合单体通过糖苷键连接而成；其中聚合单体包括第一聚合单体、第二聚合单体，第一聚合单体为多糖单体(己糖)，第二聚合单体的结构为第一聚合单体的2位和3位碳原子之间开环，且2位和3位碳原子中的至少一个以C

【技术实现步骤摘要】
生物组织粘合剂


[0001]本专利技术属于医用材料制备
，特别涉及一种生物组织粘合剂，该组织粘合剂用于湿润环境组织的粘合及修复。

技术介绍

[0002]生物组织粘合剂是一类可以直接应用于人体的生物医用材料，可用于生物组织粘合、局部组织出血封闭和修复。在外科手术中可以替代或辅助缝合线，与常规手术缝合线相比，组织粘合剂可以更加快速的闭合伤口，尤其在面对一些不规则的创伤表面时适用性更强，并且在后期的治疗中还能够加快伤口恢复。
[0003]目前生物组织粘合剂的材料主要有化学类(聚氨酯和氰基丙烯酸酯等)、可降解合成大分子(聚乙烯醇和聚己内酯等)、生物大分子类(壳聚糖、海藻酸和透明质酸等)、生物大分子多肽类(聚谷氨酸、聚赖氨酸和纤维蛋白等)。但是化学类和可降解合成大分子其生物相容性、与周围组织界面的结合性及降解性都较差。生物大分子多糖和多肽具有较好的结构可调性、生物相容性和降解性等优点，然而，目前制得的生物组织粘合剂普遍存在湿态粘附性能差，与生物组织不能完全贴合以及密封性能不够，生物降解性能不可控等问题，限制了该类生物组织粘合剂的进一步应用。例如现有生物组织粘合剂在人体内降解程度不可控时，将导致粘附能力失效，产生炎症反应等。
[0004]现有技术为解决上述问题，开发贻贝仿生组织粘合剂，在组织粘合剂中引入儿茶酚，以提高粘附强度。一般而言，多糖链上自由羧基(
‑
COOH)在N
‑
羟基琥珀酰亚胺催化下，可以与碳二亚胺发生缩合反应接枝儿茶酚。但这种接枝反应副产物较多，产品得率低，接枝率也比较低，从而限制了粘附性能。

技术实现思路

[0005]为了解决现有生物组织粘合剂湿态粘附性能差、生物降解性能不可控的问题，本专利技术提供一种多巴胺修饰生物组织粘合剂，接枝多巴胺，具有良好粘附性能，同时使组织粘合剂降解时间可控。
[0006]本专利技术公开了一种生物组织粘合剂，组织粘合剂包括聚合物，聚合物由多个聚合单体通过糖苷键连接而成；其中聚合单体包括第一聚合单体、第二聚合单体，第一聚合单体的结构式为：
[0007][0008]其中R2为OH或NH2；
[0009]第二聚合单体的结构为第一聚合单体的2位和3位碳原子之间开环，且2位和3位碳
原子中的至少一个以C
‑
N键接枝基团A，基团A的结构式为：
[0010][0011]采用上述技术方案，聚合物以多糖为基础材料反应形成，具有良好的生物相容性；在多糖中接枝多巴胺形成贻贝仿生组织粘合剂，可以提高粘合剂在湿态环境下的粘附强度；并且第二聚合单体为开环结构接枝多巴胺，可减少分子结构的位阻，增加多巴胺的接枝率，而聚合物中多巴胺的含量与粘附强度呈正比，因此以提高粘附强度。且多巴胺与碳原子以单键相连，稳定性高，可以降低粘合剂应用于人体组织后的水解反应，延长粘合剂作用时间；因此通过调节接枝反应的接枝率，从而调节第二聚合单体在聚合物中的占比，以实现使组织粘合剂降解时间可控。
[0012]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，聚合单体还包括第三聚合单体和第四聚合单体；第三聚合单体的结构式为：
[0013][0014]第四聚合单体的结构为第三聚合单体的两个醛基中的至少一个替换成以亚胺键与基团B连接，基团B的结构式为：
[0015][0016]采用上述方案，第三聚合单体为醛基化反应形成，第四聚合单体为第三聚合单体与多巴胺发生席夫碱反应形成；醛基化过程使多糖单体开环，减少环结构空间位阻对接枝多巴胺的影响，且产生足够量的醛基，利用醛基与氨基之间的席夫碱快速缩合反应，保证接枝大量多巴胺，从而可以提高聚合物的粘附强度。且在席夫碱反应后，进行还原反应，将亚胺键特异性还原成不易水解的C
‑
N键，使得整个结构体系更加稳定，后期在作为组织粘合剂使用时，可以通过调节亚胺键的还原度来控制降解时间。
[0017]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，聚合单体中的R1为COOH、CH2OH、CH2OCH2COOH中的一种。
[0018]采用上述方案，聚合物的原料可以是透明质酸、壳聚糖、海藻酸、羧甲基纤维素中的至少一种。
[0019]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，聚合单体中的R1为COOH，R2为OH；且聚合单体还包括第五聚合单体，第五聚合单体的结构式为：
[0020][0021]且第五聚合单体与第一聚合单体连接形成第一重复单元，与第二聚合单体连接形成第二重复单元，与第三聚合单体连接形成第三重复单元，与第四聚合单体连接形成第四重复单元。
[0022]采用上述方案，聚合物的原料是透明质酸，具有优异生物相容性。
[0023]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，聚合物中多巴胺的摩尔取代度为0.35～0.65，其中接枝的多巴胺中还原多巴胺摩尔比为40～65％。
[0024]采用上述方案，聚合物用做组织粘合剂湿态粘附性能良好，且还原率达到上述比例范围时，降解时间较长。
[0025]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，第一重复单元的重复单元数占聚合物的所有重复单元的重复单元数的比例为10％
‑
25％。
[0026]采用上述方案，氧化反应醛基化率达到75～90％。
[0027]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，组织粘合剂为聚合物的水溶液在氧化剂的参与下彼此交联生成的水凝胶。
[0028]在凝胶粘合剂制备过程中，通过选用不同的聚合物溶度、交联剂配比以及交联时间可以得到具有差异性的组织粘合剂产品。
[0029]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，交联剂包括质量百分比浓度为2.5％
‑
10％的高碘酸钠的水溶液。
[0030]采用上述方案，高碘酸钠作为交联剂形成的凝胶性能较好。
[0031]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，聚合物的水溶液的质量百分比浓度为5％
‑
10％。
[0032]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂，聚合物的水溶液与高碘酸钠的水溶液发生交联反应时的体积比为1:1，反应时间为20～40秒。
具体实施方式
[0033]为了下面的详细描述的目的，应当理解，除了在任何操作实例中，或者以其他方式指出的情况下，表示例如说明书和权利要求中使用的成分的量的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反指出，否则在以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是根据本申请所要获得的期望性能而变化的近似值。至少并不是试图将等同原则的适用限制在权利要求的范围内，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的个数并通过应用普通舍入技术来解释。
[0034]本申请中使用的术语仅用于描述具体实施方式的目的并且不理解为限制性的。如本文中使用的，单数形式“一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物组织粘合剂，其特征在于，所述组织粘合剂包括聚合物，所述聚合物由多个聚合单体通过糖苷键连接而成；其中所述聚合单体包括第一聚合单体、第二聚合单体，所述第一聚合单体的结构式为：其中R2为OH或NH2；所述第二聚合单体的结构为所述第一聚合单体的2位和3位碳原子之间开环，且2位和3位碳原子中的至少一个以C
‑
N键接枝基团A，所述基团A的结构式为：2.如权利要求1所述的生物组织粘合剂，其特征在于，所述聚合单体还包括第三聚合单体和第四聚合单体；所述第三聚合单体的结构式为：所述第四聚合单体的结构为所述第三聚合单体的两个醛基中的至少一个替换成以亚胺键与基团B连接，所述基团B的结构式为：3.如权利要求2所述的生物组织粘合剂，其特征在于，所述聚合单体中的R1为COOH、CH2OH、CH2OCH2COOH中的一种。4.如权利要求3所述的生物组织粘合剂，其特征在于，所述聚合单体中的R1为COOH，R2为OH；且所述聚合单体还包括第五聚合单体，所述第五聚合单体的结构式为：且所述第五聚合单体与所述第一聚合单体连接形成第一重复单元，与所述第二聚合单体连接形成第二重复单元，与所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚祖光，周应山，周鼎，
申请(专利权)人：上海诺瓦立医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：