一种高收率延通心原料药的合成方法技术

一种高收率延通心原料药的合成方法，方法是：将香豆素和无水碳酸钾在溶剂中回流反应，香豆素与无水碳酸钾加成反应制得香豆素加成物；将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，当反应液pH＝6～7时停止滴加，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，过滤分离后，精制，得到延通心成品。优点是：采用两步法合成延通心，工艺简单，合成路线短，反应时间相应减少，所需反应原料少，且尽可能的避免使用毒性大的原料，减轻环保压力，最终产品收率高，总收率可达34％；获得的延通心原料药产品纯度高，产品质量稳定好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高收率延通心原料药的合成方法
本专利技术属于原料药合成领域，具体涉及一种3-(β-二乙胺乙基)-4-甲基-7乙氧羰基甲氧基香豆素盐酸盐(延通心)的原料药的合成方法。
技术介绍
延通心，分子式为C20H27NO5·HCl，其化学结构式为：分子量为397.90，延通心具有扩张冠状血管的作用，其扩张冠状血管起效较慢，但作用时间较长，能解除心绞痛及急性心肌梗死时的疼痛，增加冠脉血流流量，改善心肌氧供应。在扩张冠状血管的同时，降低冠状循环阻力，显著增加冠脉血流中的氧分压，降低冠状静脉氧差，不改变心肌氧消耗。延通心不影响血压、心率和心排血量。能显著抑制ADP和去甲肾上腺素导致的血小板聚集作用，并能直接阻止血小板聚集，从而防止血栓形成。延通心制剂吸收快，口服300mg，15分钟后血中出现其羧甲基衍生物，60分钟达峰值，从血中消除的半衰期为70分钟，口服本品后48小时内以羧甲基衍生物的形式排泄，70.8％由粪便排出，22.7％由尿排出。临床上适用于冠心病以及预防心绞痛、急性心肌梗死的发作；还可用于手术麻醉时引起的冠脉循环障碍的心率失常。有文献报导，延通心原料药的合成方法是：以β-二乙胺基乙醇为起始原料，经氯化反应、缩合反应、环合反应、醚化反应、成盐五步化学反应合成，其工艺流程如下：整个反应需要五步，且所有原料种类繁多，高达十八种，其中氯化亚砜、氯乙酸乙酯和甲醇钠都属于毒性较大的原料，且合成路线长，反应耗时长，由于所用原料较多给环保带来较大影响，总收率只有17.7％。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种合成路线较短、所用原料少、反应时间短的高收率延通心原料药的合成方法，且可提高产品总收率，适合工业化生产。本专利技术的技术方案是：一种高收率延通心原料药的合成方法，包括以下反应步骤：(1)香豆素加成反应将乙酸乙酯加入反应器中，搅拌下加入香豆素和无水碳酸钾升温至回流，搅拌反应4小时，降温至10℃～30℃加入氯乙酸乙酯，加毕继续升温回流，反应12小时～14小时后，降温至0℃～20℃加入纯化水，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层；开始搅拌加入浓度为4％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，静置30分钟，弃去碱液层；纯化水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥过夜，得到香豆素加成物；所述香豆素与乙酸乙酯的质量比为1:11.5；所述香豆素与无水碳酸钾的质量比为1:1.16；所述香豆素与氯乙酸乙酯的质量比为1:0.7；(2)延通心粗品制备将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，滴加过程保持温度20℃～30℃，当反应液pH＝6～7时停止滴加，继续保温反应2小时，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，蒸出异丙醇为加入量的2/5～3/5，冷却降温至0℃～10℃，过滤分离，60℃～70℃干燥20小时～24小时，得到延通心粗品；所述香豆素加成物与乙酸乙酯的质量比为1:2.2；(3)精制将异丙醇加入反应器中，搅拌下加入延通心粗品，搅拌升温使其全部溶解，加入活性炭，升温至回流10分钟～30分钟，过滤，滤液自然析晶4小时，冷却降温至0℃～5℃保持8小时以上，过滤，产品在50℃～60℃减压干燥20小时～24小时，减压干燥真空度为-0.09MPa，得到延通心成品。进一步的，步骤(3)精制时，所述延通心粗品与异丙醇的质量比为1:5；延通心粗品与活性炭的质量比为1:0.3。进一步的，步骤(1)中，加入氯乙酸乙酯回流反应时间为12小时。进一步的，步骤(1)中所述香豆素与氢氧化钠的质量比为1:0.04。进一步的，步骤(1)中所述香豆素与无水硫酸钠的质量比为1:1.13。进一步的，步骤(2)中所述香豆素加成物与异丙醇的质量体积比为1:6.6g/mL。进一步的，步骤(3)中所述延通心粗品与异丙醇的质量体积被为1:3g/mL。进一步的，步骤(2)中，反应液pH＝6.5时停止滴加。进一步的，所述香豆素质量含量≥90％；无水碳酸钾纯度≥98％。本专利技术的化学反应方程式如下：本专利技术的有益效果：本专利技术采用两步法合成延通心，工艺简单，合成路线短，反应时间相应减少，所需反应原料少，且尽可能的避免使用毒性大的原料，减轻环保压力，最终产品收率高，总收率可达34％；获得的延通心原料药产品纯度高，产品质量稳定好，适合工业化生产。附图说明图1本专利技术制备的盐酸延通心成品核磁1HNMR图谱。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术作进一步详细的阐述，但本专利技术的实施方式并不局限于实施例表示的范围。这些实施例仅用于说明本专利技术，而非用于限制本专利技术的范围。本专利技术涉及的实施例和对比例使用香豆素质量含量≥90％、无水碳酸钾纯度≥98％均适用于本专利技术，下述实施例和对比例中使用的香豆素和无水碳酸钾为同一批次产品。实施例1加成反应将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应12小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。实施例2加成反应将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应13小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到香豆素加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。实施例3加成反应将乙酸乙酯115g加入反应瓶，搅拌下加入10g香豆素和11.6g无水碳酸钾，升温至回流，搅拌4小时，降温至25℃加入氯乙酸乙酯7g，继续升温至回流，回流反应14小时，降温至20℃，加入纯化水30mL，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层，搅拌下向反应液中加入质量浓度为4％氢氧化钠溶液10mL，搅拌30分钟后静止30分钟，分去碱液层，再用50ml纯化水洗30分钟，静止30分钟后弃去水层如此水洗2次，将反应液倒入干燥容器中，加入10g无水硫酸钠，干燥15小时，得到加成物；加成物重量、收率和纯度如表1所示。对比例1加成反应将乙酸乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：/n包括以下步骤/n(1)香豆素加成反应/n将乙酸乙酯加入反应器中，搅拌下加入香豆素和无水碳酸钾升温至回流，搅拌反应4小时，降温至10℃～30℃加入氯乙酸乙酯，加毕继续升温回流，反应12小时～14小时后，降温至0℃～20℃加入纯化水，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层；开始搅拌加入浓度为4％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，静置30分钟，弃去碱液层；纯化水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥过夜，得到香豆素加成物；/n所述香豆素与乙酸乙酯的质量比为1:11.5；/n所述香豆素与无水碳酸钾的质量比为1:1.16；/n所述香豆素与氯乙酸乙酯的质量比为1:0.7；/n(2)延通心粗品制备/n将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，滴加过程保持温度20℃～30℃，当反应液pH＝6～7时停止滴加，继续保温反应2小时，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，蒸出异丙醇为加入量的2/5～3/5，冷却降温至0℃～10℃，过滤分离，60℃～70℃干燥20小时～24小时，得到延通心粗品；/n所述香豆素加成物与乙酸乙酯的质量比为1:2.2；/n(3)精制/n将异丙醇加入反应器中，搅拌下加入延通心粗品，搅拌升温使其全部溶解，加入活性炭，升温至回流10分钟～30分钟，过滤，滤液自然析晶4小时，冷却降温至0℃～5℃保持8小时以上，过滤，产品在50℃～60℃减压干燥20小时～24小时，减压干燥真空度为-0.09MPa，得到延通心成品。/n...

【技术特征摘要】
1.一种高收率延通心原料药的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤
(1)香豆素加成反应
将乙酸乙酯加入反应器中，搅拌下加入香豆素和无水碳酸钾升温至回流，搅拌反应4小时，降温至10℃～30℃加入氯乙酸乙酯，加毕继续升温回流，反应12小时～14小时后，降温至0℃～20℃加入纯化水，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层；开始搅拌加入浓度为4％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，静置30分钟，弃去碱液层；纯化水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥过夜，得到香豆素加成物；
所述香豆素与乙酸乙酯的质量比为1:11.5；
所述香豆素与无水碳酸钾的质量比为1:1.16；
所述香豆素与氯乙酸乙酯的质量比为1:0.7；
(2)延通心粗品制备
将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，滴加过程保持温度20℃～30℃，当反应液pH＝6～7时停止滴加，继续保温反应2小时，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，蒸出异丙醇为加入量的2/5～3/5，冷却降温至0℃～10℃，过滤分离，60℃～70℃干燥20小时～24小时，得到延通心粗品；
所述香豆素加成物与乙酸乙酯的质量比为1:2.2；
(3)精制
将异丙醇加入反应器中，搅拌下加入延通心粗品，搅拌升温使其全部溶解，加入活性炭，升温至回流10分钟～30分钟，过滤，滤液自然析晶4小时，冷却降温至0℃～5℃保持8小时以上，过...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵乐晶，孙莹，俞大庆，李可军，
申请(专利权)人：锦州九泰药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21