程序性死亡配体-1靶向的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开一种程序性死亡配体‑1靶向的化合物。本发明专利技术还公开了这种化合物的制备方法和应用。本发明专利技术公开的化合物引入了含多羟基的FDG，其极性增加，同时水溶性也增强，还具备稳定性好、摩尔活度较高的特点。本发明专利技术公开的化合物应用于PET显像剂时可以快速到达肿瘤部位，提高了肿瘤相对摄取值，增强了显像靶本比，延长了显像时间窗，其制备流程简单，其在靶向探针开发中极具前景，可以优化图像对比度和改善体内分布，在医学研究中可以有广泛应用。

【技术实现步骤摘要】
程序性死亡配体-1靶向的化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于放射性药物化学
，具体涉及程序性死亡配体-1靶向的化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
程序性死亡受体-1(PD-1)是免疫治疗中一个重要的免疫检查点，主要表达于T细胞表面。它的一个配体为程序性死亡配体-1(PD-L1)，其表达范围较广，在多种肿瘤细胞表面高表达。由于PD-1与PD-L1相互作用，抑制T细胞增殖，导致肿瘤不能被免疫细胞清除，发生免疫逃逸。若阻断PD-1/PD-L1通路，可激活人体免疫系统从而杀伤肿瘤细胞。目前针对靶向PD-1/PD-L1通路的一系列单克隆抗体已广泛应用于临床，并在多数患者取得较好的治疗效果，但并不是所有肿瘤患者都对该类治疗有响应。针对治疗响应率的研究发现，肿瘤微环境PD-L1的表达量与治疗效果有密切的关联，多数病例中发现PD-L1表达越高，治疗效果越显著，可见PD-L1的表达水平是抗PD-1/PD-L1治疗的重要参考标准之一。正电子发射断层扫描技术(PET)因其高灵敏度、高分辨率、无创性等优点在核医学诊疗领域中占据重要地位。近年来针对PD-L1靶点的特异性PET探针的研发已持续被报道，探针的前体结构已从单克隆抗体、修饰蛋白深入到纳米抗体或核酸适配体。但是研究发现，全长链抗体类探针的血液循环和清除时间较长，不能在相对较短的时间内给出准确的显像评估；另外，此类型探针使用半衰期较长的放射性核素(64Cu、89Zr、131I、99mTc)进行匹配标记。与此相比较，化学小分子探针凸显较多优势，如明确的化学结构，灵活的标记基团，良好的肿瘤渗透能力等。中国专利文献CN112028916A公开了一种程序性细胞死亡蛋白受体-1靶向的分子探针和制备，是一种基于PD-L1小分子抑制剂设计合成的靶向PET探针[18F]LN，该小分子探针对靶标PD-L1具有中等亲和力，可以选择性在PD-L1阳性肿瘤部位摄取，能够较好区分阴阳性肿瘤，对PD-L1高表达的肿瘤部位有响应，可以用于开发PD-L1小分子PET显像剂。但是[18F]LN探针冷、热化合物无法分离，同时水溶性差，在注射探针时，需要添加有机溶剂，降低了成药性，同时在PD-L1阳性肿瘤部位的摄取能力一般。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题在于现有技术中探针冷、热化合物无法分离，水溶性差，成药性低，摄取能力一般的缺陷，从而提供一种程序性死亡配体-1靶向的化合物及其制备方法和用途。为此，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供一种程序性死亡配体-1靶向的化合物，具有如下式I所示结构：其中X为F或18F，Y为本专利技术还提供上述的化合物的制备方法，当X为F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与2-脱氧-2-氟-D-吡喃葡萄糖反应制得；当X为18F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与18F-脱氧葡萄糖于反应制得；所述前体化合物具有如式II所示结构：其中，Y为进一步地，当X为F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与对苯二胺，2-脱氧-2-氟-D-吡喃葡萄糖于70-90℃反应0.8-1.2小时制得；当X为18F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与对苯二胺，18F-脱氧葡萄糖于70-90℃反应10-30min制得。上述制备方法还包括所述前体化合物的制备方法，包括如下步骤：将式III-5所示结构的化合物和叔丁氧羰基氨氧基乙酸进行缩合反应得到式III-6所示结构的化合物；将式III-6所示结构的化合物和三氟乙酸反应，得到式II所示结构的前体化合物；合成路线如下：优选地，在制备所述式III-6所示结构的化合物的步骤中，将叔丁氧羰基氨氧基乙酸与N,N'-羰基二咪唑混合后溶于二氯甲烷，室温反应0.8-1.2小时后置于冰水中冷却，然后滴入式III-5所示结构的化合物的二氯甲烷溶液中，滴加结束后室温反应过夜；在制备所述前体化合物的步骤中，在冰浴环境中将三氟乙酸滴入式III-6所示结构的化合物的二氯甲烷溶液中，滴加结束后置于室温反应0.8-1.2小时，用无水乙醚沉淀得到所述前体化合物。进一步地，还包括式III-5所示结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：将式III-3所示结构的化合物和N-boc-乙二胺进行缩合反应，得到式III-4所示结构的化合物；将式III-4所示结构的化合物进行脱保护反应，得到式III-5所示结构的化合物，式III-4和式III-5所示结构的化合物中Y为或，将式III-3所示结构的化合物和哌嗪进行缩合反应，得到式III-5所示结构的化合物，式III-5所示结构的化合物中Y为合成路线如下：或，优选地，当Y为时，在制备式III-4所示结构的化合物的步骤中，将式III-3所示结构的化合物与N-boc-乙二胺溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，滴加冰醋酸催化，先反应2-5小时后再加入三乙酰氧基硼氢化钠反应过夜；当Y为时，在制备式III-5所示结构的化合物的步骤中，将式III-3所示结构的化合物与哌嗪溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，先反应2-5小时再加入硼氢化钠反应过夜。进一步地，还包括式III-3所示结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：将苯并-1，4-二氧六环-6-硼酸和3-溴-2-甲基苯甲醇进行Suziki偶联反应，得到式III-1所示结构的化合物；将式III-1所示结构的化合物和5-氯-2,4-二羟基苯甲醛进行缩合反应，得到式III-2所示结构的化合物；将式III-2所示结构的化合物和3-溴甲基苯甲腈进行缩合反应，得到式III-3所示结构的化合物；合成路线如下：本专利技术还提供上述化合物作为程序性死亡配体-1靶向的分子探针的用途。本专利技术还提供化合物中当所述X为18F时，在制备程序性死亡配体-1靶向的PET显像剂中的应用。本专利技术技术方案，具有如下优点：(1)本专利技术得到的化合物引入了含多羟基的FDG，因此使得化合物极性增加，同时水溶性也增强；利用FDG水溶液中存在开链式醛基的特点，在对苯二胺的催化作用下，醛基与前体结构中的羟胺能够快速形成稳定的肟基，从而得到稳定性好、摩尔活度较高的程序性死亡配体-1靶向的化合物。(2)本专利技术得到的化合物作为分子探针使用时，经过细胞流式结果表明，能够与A375-hPD-L1细胞膜表面高表达的PD-L1结合；而细胞摄取实验表明，PD-L1高表达的肿瘤细胞对该探针特异性摄取。(3)本专利技术得到的经过18F标记的化合物应用于PET显像剂时，MicroPET结果显示，该显像剂能够对PD-L1高表达的肿瘤部位进行示踪成像，可明显区分不同PD-L1表达水平的肿瘤，同时离体生物分布和放射性自显影分析也表明，在PD-L1高表达的荷瘤鼠体内具有较好的靶向性。(4)本专利技术得到的化合物和[18F]LN相比，解决了其探针冷、热化合物无法分离的缺点，探针极性及水溶性明显增加，LogDo/w脂水分布系数比[本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种程序性死亡配体-1靶向的化合物，其特征在于，具有如下式I所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种程序性死亡配体-1靶向的化合物，其特征在于，具有如下式I所示结构：



其中X为F或18F，Y为


2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当X为F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与2-脱氧-2-氟-D-吡喃葡萄糖反应制得；
当X为18F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与18F-脱氧葡萄糖于反应制得；
所述前体化合物具有如式II所示结构：



其中Y为


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当X为F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与对苯二胺，2-脱氧-2-氟-D-吡喃葡萄糖于70-90℃反应0.8-1.2小时制得；
当X为18F时，式I所示结构的化合物由前体化合物与对苯二胺，18F-脱氧葡萄糖于70-90℃反应10-30min制得。


4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，还包括所述前体化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式III-5所示结构的化合物和叔丁氧羰基氨氧基乙酸进行缩合反应得到式III-6所示结构的化合物；
将式III-6所示结构的化合物和三氟乙酸反应，得到式II所示结构的前体化合物；
合成路线如下：





5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在制备所述式III-6所示结构的化合物的步骤中，将叔丁氧羰基氨氧基乙酸与N,N'-羰基二咪唑混合后溶于二氯甲烷，室温反应0.8-1.2小时后置于冰水中冷却，然后滴入式III-5所示结构的化合物的二氯甲烷溶液中，滴加结束后室温反应过夜；
在制备所述前体化合物的步骤中，在冰浴环境中将三氟乙酸滴入式III-6所示结构的化合物的二氯甲烷溶液中，滴加结束后置于室温反应0.8-1.2小时，用无水乙醚沉淀得到所述前体化合物。


6.根据权利要求4或5所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：林建国，吕高超，邱玲，谢敏浩，缪银杏，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32