一种噻托溴铵的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种噻托溴铵的制备方法，(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物，其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，(2)式III化合物卤化剂、催化剂反应得到式IV化合物，式IV化合物与碱反应得到化合物V，其中X为Cl、Br、I，(3)式V化合物与甲基溴反应，得到噻托溴铵。解决了现有技术用托品醇作为原料制备噻托溴铵使用五氧化二钒、过氧化氢‑脲作为环氧化剂的缺陷，提高了反应的安全性，同时提高了环化后产物的收率。

【技术实现步骤摘要】
一种噻托溴铵的制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种噻托溴铵的制备方法。
技术介绍
噻托溴铵用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，因其良好的治疗效果，被广泛用于临床上。合成噻托溴铵的方法主要是使用东莨菪碱与2-(2-噻吩基)-羟基乙酸酯反应，得到东莨菪醇酯。这种方法使用的东莨菪碱主要为天然原料，副产物多；使用原料级别的氢溴酸东莨菪碱作为起始物，则原料价格贵，成本高。专利CN1481383公开了一种使用托品醇作为起始物，和2-(2-噻吩基)-羟基乙酸酯发生酯交换反应，使用五氧化二钒和过氧化氢-脲作为环氧化剂进行环化，再通过甲基溴制备季铵盐得到噻托溴铵。专利路线使用五氧化二钒作为环氧化剂，五氧化二钒属于致癌物质，使得制备产物存在质量问题；过氧化氢-脲稳定性差，给生产带来安全隐患，而且国内供应商较少，不易获得。如果使用托品醇作为原料制备噻托溴铵，重要环节的环化因环化剂存在的众多缺陷而受限。为了解决现有技术使用五氧化二钒、过氧化氢-脲作为环氧基存在的安全问题，本专利技术提供一种新的制备噻托溴铵的制备方法。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噻托溴铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种噻托溴铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物，



其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，
(2)式III化合物卤化剂、催化剂反应得到式IV化合物，式IV化合物与碱反应得到化合物V，



其中X为Cl、Br、I，
(3)式V化合物与甲基溴反应，得到噻托溴铵，





2.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合。


3.根据权利要求2所述的一种噻托溴铵的制备方法，其特征在于：所述质子酸选自盐酸和/或醋酸。


4.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法，其特征在于：所述卤代剂选自N-卤代丁二酰亚胺或N-卤代海因；
优选地，卤化剂为NCS、NBS、NIS。


5.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中式III化合物与卤代剂的质量比为1.6-2.7:1；
优选地，所述式III化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆宏国，曹原，李鹏程，
申请(专利权)人：润生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50