一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂、其合成方法及其应用技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂、其合成方法及其应用。其制备方法为：以苊并咪唑盐酸盐为骨架，在氮气保护、碳酸钾和乙腈存在下，与金属配体氯化钯、N,N‑二甲基苄胺衍生物进行反应，即得氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂。本发明专利技术中催化剂具有苊并氮杂环卡宾结构，苊的强给电子能力大大提升了催化剂的催化性能。本发明专利技术的催化剂通过催化2‑(1‑金刚烷基)‑4‑溴苯甲醚和6‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑萘甲酸甲酯的偶联反应，一步直接合成阿达帕林的关键前体，再经简单水解即可得到阿达帕林，具有反应条件温和、合成路线简单和产率高的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂、其合成方法及其应用
本专利技术涉及医药合成
，更具体地说，它涉及一种环钯催化剂及其合成方法以及环钯催化剂在合成阿达帕林过程中的应用。
技术介绍
阿达帕林，又名6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，常温下为白色粉末。阿达帕林为皮肤科用药，临床上适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗。目前阿达帕林的合成方法为：以1-金刚醇和4-溴苯酚为原料，在浓硫酸的催化下通过傅克烷基化反应制得2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚；再用硫酸二甲酯对2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚进行甲基化，得到2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚；再制得2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的镁格氏化试剂，将2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的镁格氏试剂转化为其相应的锌试剂，得到的产物再与6-溴-2-萘甲酸甲酯反应，得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯；6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯在氢氧化钠的作用下皂化水解得阿达帕林。专利技术人认为上述相关技术方案中，合成过程中需要用到格式试剂，格式试剂活性高、不稳定难以进行长期保存，偶联时使用有机锌试剂，阿达帕林的合成路线较长，导致其产率低，原子经济性较差，限制了已有合成路线在工业中的应用。
技术实现思路
为了提高阿达帕林的生产效率，本专利技术提供一种环钯催化剂及其合成方法以及环钯催化剂在合成阿达帕林过程中的应用。第一方面，本专利技术提供的一种环靶催化剂，采用如下的技术方案：一种环靶催化剂，R＝H、CH3或OMe。通过采用上述技术方案，本专利技术中氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂具有苊并氮杂环卡宾结构，苊的强给电子能力大大提升了催化剂的催化性能。氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂中的异丙基苯基结构可增大位阻，从而增强对水、氧的抗干扰能力，使催化反应条件更温和。氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂具有环钯结构，苄位氨基可增强其催化性能，同时活化苯基碳氢键，起到提高催化剂稳定性的效果。第二方面，本专利技术提供一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的合成方法，采用如下的技术方案：一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的合成方法的制备方法，是以苊并咪唑盐酸盐为骨架，在氮气保护、碳酸钾和乙腈存在下，与金属配体氯化钯、N,N-二甲基苄胺衍生物进行反应，即得氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂，反应方程式如下所示：R＝H、CH3或OMe。优选的，一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的合成方法的制备方法，在氮气条件下，将重量份为177～354份的氯化钯、7857～15714份的乙腈和200～500份的N,N-二甲基苄胺衍生物混合，并在80～90℃下搅拌至均匀，再加入700～2000份的碳酸钾和600～1200份的苊并咪唑盐酸盐，搅拌4～8h后除去溶剂，所得产物经柱层析分离，N,N-二甲基苄胺衍生物为N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基对甲基苄胺或N,N-二甲基对甲氧基苄胺中的任一一种。优选的，在氮气条件下，将重量份为212～301份的氯化钯、9428～13357份的乙腈和240～425份的N,N-二甲基苄胺衍生物混合，并在80～90℃下搅拌至均匀，再加入840～1700份的碳酸钾和720～1020份的苊并咪唑盐酸盐，搅拌4～8h后除去溶剂，所得产物经柱层析分离。优选的，氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂通过硅烷化的方式固载在纳米二氧化硅表面，制备成非均相催化剂。通过采用上述技术方案，方便催化剂对反应物进行催化，同时方便对催化剂的回收与循环利用。第三方面，本专利技术提供一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的应用，采用如下的技术方案：一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的应用，包括用于制备维甲酸类化合物。优选的，一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的应用，包括用于制备阿达帕林。优选的，以6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯为骨架，在磷酸钾、氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂和甲苯的存在下，与2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚反应，得到中间产物，将中间产物水解即得阿达帕林，反应方程式如下所示：优选的，将重量份为321～963的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚、222～740份的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯、636份～2120份的磷酸钾、4～6份的氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂和3488～5232份的甲苯,加热至90～110℃反应8～12小时，反应结束后，分离溶剂、纯化并干燥后，将得到的产物加入到1～2mol/L氢氧化钠的水溶液中进行水解，酸化后即可得到目标产物阿达帕林。优选的，将重量份为482～770的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚、333～554份的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯、954份～1526份的磷酸钾、4.5～5.5份的氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂和3924～4796份的甲苯,加热至90～110℃反应8～12小时，反应结束后，分离溶剂、纯化并干燥后，将得到的产物加入到1～2mol/L氢氧化钠的水溶液中进行水解，酸化后即可得到目标产物阿达帕林。本专利技术中氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂具有苊并氮杂环卡宾结构，苊的强给电子能力大大提升了催化剂的催化性能；本专利技术中氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂中的异丙基苯基结构可增大位阻，从而增强对水、氧的抗干扰能力，使催化反应条件更温和；本专利技术中氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂具有环钯结构，苄位氨基可增强其催化性能，同时活化苯基碳氢键，起到提高催化剂稳定性的效果；本专利技术中氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂通过硅烷化的方式固载在纳米二氧化硅表面，制备成非均相催化剂，方便催化剂对反应物进行催化，同时方便对催化剂的回收与循环利用；本专利技术所使用的催化剂制备过程简单，环钯催化剂催化效率高，结构稳定，易负载；反应条件温和，不需要无水无氧溶剂；底物范围广，可使用廉价氯化物作为底物，制备成本低；本专利技术与现有技术相比，本申请提供的合成路线简单，底物和催化剂都比较稳定，反应条件温和，产率高，解决了阿达帕林合成路线复杂，产量低的问题；本专利技术所使用的催化剂催化活性高，使得催化的偶联反应具有很高的产量，再加上催化剂本身易于合成，和本合成路线中的原料便宜易得，因而此合成路线仍具有很大的竞争优势和工业生产利用价值。附图说明图1是本专利技术一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的核磁共振氢谱图谱；图2是本专利技术中药物中间体(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯)的核磁共振氢谱图谱；图3是本专利技术制得的阿达帕林的核磁共振氢谱图谱。具体实施方式以下为本专利技术的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本专利技术，而不是限制本专利技术。将将各实施例制得的催化剂的结构和反应式附上，取代基R直接换成相应实施例的基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂，其特征在于，/n

【技术特征摘要】
1.一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂，其特征在于，

R＝H、CH3或OMe。


2.权利要求1所述的一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的合成方法，其特征在于：是以苊并咪唑盐酸盐为骨架，在氮气保护、碳酸钾和乙腈存在下，与金属配体氯化钯、N,N-二甲基苄胺衍生物进行反应，即得氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂，反应方程式如下所示：R＝H、CH3或OMe。


3.根据权利要求2所述的一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的合成方法，其特征在于：在氮气条件下，将重量份为177～354份的氯化钯、7857～15714份的乙腈和200～500份的N,N-二甲基苄胺衍生物混合，并在80～90℃下搅拌至均匀，再加入700～2000份的碳酸钾和600～1200份的苊并咪唑盐酸盐，搅拌4～8h后除去溶剂，所得产物经柱层析分离。


4.根据权利要求3所述的一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的合成方法，其特征在于：在氮气条件下，将重量份为212～301份的氯化钯、9428～13357份的乙腈和240～425份的N,N-二甲基苄胺衍生物混合，并在80～90℃下搅拌至均匀，再加入840～1700份的碳酸钾和720～1020份的苊并咪唑盐酸盐，搅拌4～8h后除去溶剂，所得产物经柱层析分离。


5.根据权利要求2所述的一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的合成方法，其特征在于：氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂通过硅烷化的方式固载在纳米二氧化硅表面，制备成非均相催化剂。


6.权利要求1所述的一种氮杂环卡宾金属钯配合物催化剂的应用，其特征在于：可用于制备维甲酸类化合物。


7.根据权利要求6所述的一种氮杂环卡...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建红，尹岚，涂涛，
申请(专利权)人：刘建红，
类型：发明
国别省市：江西;36