包含天然混合物提取物作为活性成分的预防或治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物制造技术

本申请涉及包含天然混合物提取物作为活性成分的预防或治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物。根据本发明专利技术的肉桂枝和牡丹根皮、肉桂枝和芍药根、或肉桂枝和茯苓的混合物的提取物已被确认抑制在慢性糖尿病条件下发生的晚期糖化终产物过度生成，呈现分裂晚期糖化终产物与基质蛋白之间的交联的效果，在抑制经历高血糖或衰老化环境的人视网膜色素上皮细胞系中的晚期糖化终产物生成方面具有优越效果，并在糖尿病并发症、黄斑变性、和下肢水肿的各种动物模型中在延迟、预防和治疗糖尿病并发症、黄斑变性、视网膜震荡、和下肢水肿方面具有优越效果，因此该混合物提取物可有效用作预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的组合物的活性成分。

【技术实现步骤摘要】
包含天然混合物提取物作为活性成分的预防或治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物本申请是分案申请，原申请的申请日为2015年5月21日，申请号为201580039444.9，专利技术名称为“包含天然混合物提取物作为活性成分的预防或治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物”。
本专利技术涉及预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物，糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病，血管性水肿包括黄斑(视网膜)水肿、黄斑变性和静脉曲张(varicoseveins)，其中组合物包含肉桂枝(cinnamontwig)和牡丹根皮(moutanrootbark)、肉桂枝和芍药根(peonyroot)、或肉桂枝和茯苓(poria)的混合物的提取物作为活性成分。
技术介绍
据2009年美国医学协会杂志(JournaloftheAmericanMedicalAssociation，JAMA)报道，全球糖尿病人群已超过2.4亿，并且全球糖尿病患者数量预期将于2025增长至3.8亿，并且其中，约60％将发生在亚洲区。具体地，随着近来老龄化社会出现和糖尿病发作年龄持续走低，糖尿病并发症发作迅速增加。近来，韩国糖尿病患病率已达到10％。具体地，糖尿病发作已发展至年轻人，并且因预期寿命增加，糖尿病并发症患者数量爆炸式增加。过去五年，糖尿病并发症的发生已增加60％，并且医疗费用也已增加54％。由此，医疗费用基本上已达到2035亿韩元(NationalHealthInsuranceCorporation；2011年8月)。也就是说，糖尿病发作后10至15年，体内几乎所有器官都被损伤，导致糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性足溃疡、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松、或糖尿病性动脉硬化。虽然目前给予糖尿病患者的具有若干机制的糖尿病药物(例如，美福明(Metformin)、罗格列酮(Rosiglitazone)、Zemiglo、捷诺维(Januvia)等)调控早期糖尿病的血液葡萄糖水平，但该糖尿病药物因不可能完全治愈无法从根本上预防或治疗发生糖尿病并发症(糖尿病性眼病、肾病、神经病、足溃疡等)(通过慢性进展发生)的转变。糖尿病并发症始于糖尿病，但其转变机制不同于糖尿病本身。因此，需要通过联合使用能够延迟或预防糖尿病并发症同时还迅速调控血液葡萄糖的药物来延迟、预防、或治疗糖尿病并发症。慢性糖尿病性肾病需要血液透析和器官移植，并且糖尿病性白内障和视网膜病导致失明。在美国，据报道25至74岁失明的主要原因是糖尿病。关于糖尿病性足溃疡患者，其可不得不经历其臂和腿截肢的严重情形，并且糖尿病性神经病伴随刺痛感觉。另外，糖尿病性心脏病导致猝死。因此，当可使糖尿病患者的糖尿病并发症发作延迟甚至数年时，患者及其家庭的生活质量将得到改变，并且这将在很大程度上有助于国家财政。据报道，引起这些糖尿病并发症的代表性因素包括晚期糖化终产物产生、醛糖还原酶活化、PKC异构体活化、和己糖胺途径通量增加(Nature，414，813-820，2000；Diabetologia，38：357-394，1995)。这些因素的不可逆反应促进氧化应激(oxidativestress)，从而进一步加重糖尿病并发症。蛋白质的非酶促糖化表示在无酶介导的情况下还原糖与蛋白质的氨基酸基团如赖氨酸残基的缩合反应(Maillard反应)。该反应的结果是，生成晚期糖化终产物(AGE)。也就是说，其形成Schiff碱作为早期产物，然后位于Schiff碱附近的酮胺加合物与其反应生成可逆Amadori型早期糖化产物；并且当高血糖状态持续时，可逆Amadori型早期糖化产物不降解而只是重排生成不可逆的晚期糖化终产物。生成的不可逆晚期糖化终产物与蛋白质或脂质缀合或交联，导致糖蛋白或糖脂不可逆产生。晚期糖化终产物结合(交联)蛋白质如基膜、血浆白蛋白、晶状体蛋白、纤维蛋白和胶原蛋白、或结合脂质。因此，这些在其存活期间在组织中积累，从而异常地改变组织的结构和功能，进而引起并发症。另外，即使血液葡萄糖水平恢复正常，并发症也会发展，因为生成的晚期糖化终产物继续与蛋白质和脂质反应(N.Engl.Med.，1988，318，1315-1321)。另外，当抗氧自由基防御系统的功能在上述条件下下降时引起氧化应激(J.ofTrad.Med.2001，18：107-112)。据报道，为基于这种机制延迟、预防或治疗糖尿病并发症的发作，抑制晚期糖化终产物产生非常重要(N.Engl.Med.1998，318，1315-1321)。糖尿病性视网膜病损伤慢性高血糖状态中的血管和神经细胞，因此进展成非增生性视网膜病。结果是，其最终进展成增生性视网膜病，导致失明。也就是说，在高血糖状态中，包裹视网膜毛细血管的周细胞开始破裂，同时微动脉瘤(microaneurysm)现象发生，导致内皮细胞损伤。结果是，产生大量无法执行血管功能的无细胞毛细血管。这些异常新血管的壁脆弱到足以被轻易破坏，因此血液组分漏出，最终导致视力丧失。若干病理现象由于连接外周细胞、内皮细胞和类似物的紧密接合蛋白如闭合蛋白或紧蛋白受损而发生。为预防这种糖尿病性视网膜病，必须预防初始症状，即外周细胞损伤。非诺贝特(Fenofibrate)(Lipidil，Abott)在2013年12月被澳大利亚FDA批准作为PPARα激动剂——治疗糖尿病性视网膜病的药物。ACCORD研究和FILD研究报道，得到严格血液葡萄糖控制的糖尿病患者中33％阻止了糖尿病性视网膜病转变，而患者中约40％延迟了糖尿病性视网膜病转变。Iluvien(氟轻松玻璃体内植入物，AlimeraScience)在2014被USFDA批准作为治疗糖尿病性黄斑水肿的药物。糖尿病性肾病通过糖化白蛋白(其中晚期糖化终产物与蛋白质偶联)在引起慢性糖尿病性肾病方面充当重要因素。糖化白蛋白与正常白蛋白相比更容易被引入小球细胞，并且长期高浓度葡萄糖刺激系膜细胞，从而增加胞外基质合成。过度引入的糖化白蛋白和增加的胞外基质导致小球纤维化。通过这些机制，小球持续受损，因而需要极端治疗，如血液透析和器官移植。血管性水肿意指位于皮肤内部深处或皮肤下方、或粘膜下方的血管的渗透性增加，从而导致其中的体液漏出和聚集在邻接组织周围，例如产生水肿的疾病。血管性水肿常发生于相对松散的组织中。其可容易发生在眼和唇周围、或手、粘膜(如，舌)中、口、喉、或胃肠道壁内。具体地，黄斑(视网膜)水肿、黄斑变性、或静脉曲张因血管性水肿导致血液-视网膜屏损伤而发生。年龄相关的黄斑变性(AMD)意指不可逆疾病，并且是在很多老年人中发生并且引起失明的代表性疾病。其发病率因全球人口老龄化而逐渐增加。在美国，据报道，年龄相关的黄斑变性是失明的主要原因，并且环境和遗传因素也影响其发作。具体地，吸烟据报道是最大致命发病因素。另外，肥胖和抗氧化剂和膳食脂肪过量摄入也引起黄斑变性并且影响其进一步进展。因此，黄斑变性发作随健康饮食摄入、体重调控、适当锻炼、戒烟和类似手段而减少。在美国，40至5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物，其包括肉桂枝提取物作为活性成分。/n

【技术特征摘要】
20140523 KR 10-2014-0062265;20140523 KR 10-2014-001.用于预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物，其包括肉桂枝提取物作为活性成分。


2.根据权利要求1所述的用于预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物，其中所述提取物通过另外与选自牡丹根皮、芍药根、和茯苓的任一种混合而被提取。


3.根据权利要求2所述的用于预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物，其中肉桂枝和牡丹根皮以2：1至1：10的重量比混合。


4.根据权利要求2所述的用于预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物，其中肉桂枝和芍药根以2：1至1：10的重量比混合。


5.根据权利要求2所述的用于预防和治疗糖尿病并发症和血管性水肿的药物组合物，其中肉桂枝和茯苓以2：1至1：2的重量比混合。

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【专利技术属性】
技术研发人员：金真淑，金正玹，金赞植，孙银珍，李允美，崔劭珍，李益洙，金英淑，郑东昊，片宝旌，郑胜铉，
申请(专利权)人：韩国韩医学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR