格拉普兰特(GRAPIPRANT)单位剂型制造技术

本发明专利技术提供了格拉普兰特(grapiprant)单位剂型以及其用于治疗增殖性障碍的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】格拉普兰特(GRAPIPRANT)单位剂型
本专利技术涉及格拉普兰特(grapiprant)单位剂型及其使用方法。
技术介绍
前列腺素是疼痛、发热和其他与炎症相关的症状的介质。前列腺素E2(PGE2)是在炎症状况下检测到的主要类花生酸。此外，其还参与各种生理和/或病理状况，诸如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、觉醒、抑制胃酸分泌、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成等。存在表现出不同药理学特性的四种PGE2受体亚型(EP1、EP2、EP3和EP4)。EP4亚型(一种Gs偶联受体)刺激cAMP产生以及PI3K和GSK3β信号传导，并且分布在多种组织中，提示在PGE2介导的生物事件中起主要作用。各种EP4抑制剂——包含N-((4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯乙基)氨基甲酰基)-4-甲苯磺酰胺(也被称为“格拉普兰特”)——先前已经在例如WO2002/032900、WO2005/021508、US6,710,054和US7,238,714中描述，其内容通过引用以其整体并入本文。r>
技术实现思路
...

【技术保护点】
1.一种药物组合物的单位剂型，其包括约50mg至约375mg的格拉普兰特(grapiprant)或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180927 US 62/737,285;20190416 US 62/834,5131.一种药物组合物的单位剂型，其包括约50mg至约375mg的格拉普兰特(grapiprant)或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。


2.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约300mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。


3.根据权利要求2所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中如下14天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)第2天至第13天每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第14天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约8240ng/mL的平均血清Cmax；
约24900ng*h/mL的平均血清AUCτ；和
约1.5小时的平均血清Tmax。


4.根据权利要求2或3所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求3所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10400ng/mL的平均血清Cmax；
约32300ng*h/mL的平均血清
约1.33的平均血清Rac；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约8.76小时的平均血清t1/2；
约82.4mg的平均尿AE；
约27.5％的平均尿AE/剂量；
约44.5mL/min的平均尿CLR；和
约4838mL/min的平均尿CLR/Fu。


5.根据权利要求2至4中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求3所述的健康成人受试者中口服施用14天后，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约8240±约5390ng/mL的血清Cmax；
约24900±约10300ng*h/mL的血清和
约0.50至约4.00小时的血清Tmax。


6.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求3所述的健康成人受试者中口服施用14天后，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10400±约5000ng/mL的血清Cmax；
约32300±约11900ng*h/mL的血清
约1.33±约0.334的血清Rac；
约0.50至约4.00小时的血清Tmax；
约8.76±约2.35小时的血清t1/2；
约82.4±约27.1mg的尿AE；
约27.5％±约9.05％的尿AE/剂量；
约44.5±约10.0mL/min的尿CLR；和
约4838±约1085mL/min的尿CLR/Fu。


7.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约250mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。


8.根据权利要求7所述的单位剂型，其中所述单位剂型在患有轻微肾损害的老年受试者中如下17天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)在第4天至第16天每天两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第17天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10300ng/mL的平均血清Cmax；
约30100ng*h/mL的平均血清
约1.00小时的平均血清Tmax；和
约8.63小时的平均血清T1/2。


9.根据权利要求7或8所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求8所述的在患有轻微肾损害的老年受试者中口服施用17天时，在给药后第17天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12300ng/mL的平均血清Cmax；
约40200ng*h/mL的平均血清
约1.54的平均血清Rac；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约57.9mg的平均尿AE；
约23.2％的平均尿AE/剂量；
约25.0mL/min的平均尿CLR；和
约2719mL/min的平均尿CLR/Fu。


10.根据权利要求7至9中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求8所述的在患有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10300±约5710ng/mL的血清Cmax；
约30100±约12800ng*h/mL的
约0.50至约1.50小时的Tmax；和
约8.63±约2.22小时的血清T1/2。


11.根据权利要求7至10中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求8所述的在患有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12300±约4020ng/mL的血清Cmax；
约40200±约17300ng*h/mL的血清
约1.54±约0.841的血清Rac；
约0.50至约1.50小时的血清Tmax；
约57.9±约18.7mg的尿AE；
约23.2％±约7.48％的尿AE/剂量；
约25.0±约4.69mL/min的尿CLR；和
约2719±约510mL/min的尿CLR/Fu。


12.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约375mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。


13.根据权利要求12所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约28900ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)；
约29100ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)；
约8990ng/mL的平均血清Cmax；
约1小时的平均血清Tmax；和
约9.48小时的平均血清T1/2。


14.根据权利要求12或13所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约28900±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)；
约29100±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-inf)；
约8990±约4270ng/mL的血清Cmax；
约0.5至约3小时的血清Tmax；和
约9.48±约1.87小时的血清T1/2。


15.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约24600ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)；
约24800ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)；
约5840ng/mL的平均血清Cmax；
约4小时的平均血清Tmax；和
约8.52小时的平均血清T1/2。


16.根据权利要求12至15中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约24600±约8660ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)；
约24800±约8720ng*h/mL的血清AUC(0-inf)；
约5840±约2890ng/mL的血清Cmax；
约1.5至约4小时的血清Tmax；和
约8.52±约1.29小时的血清T1/2。


17.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约150mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。


18.根据权利要求17所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中如下14天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)第2天至第13天每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第14天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2150ng/mL的平均血清Cmax；
约8970ng*h/mL的平均血清和
约1.5小时的平均血清Tmax。


19.根据权利要求17或18所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求18所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2670ng/mL的平均血清Cmax；
约10300ng*h/mL的平均血清
约1.20的平均血清Rac；
约1.50小时的平均血清Tmax；
约9.71小时的平均血清t1/2；
约33.3mg的平均尿AE；
约22.2％的平均尿AE/剂量；
约55.2mL/min的平均尿CLR；和
约6004mL/min的平均尿CLR/Fu。


20.根据权利要求17至19中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求18所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2150±约1390ng/mL的血清Cmax；
约8970±约3880ng*h/mL的血清和
约1.00至约3.00小时的血清Tmax。


21.根据权利要求17至20中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求18所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2670±约1160ng/mL的血清Cmax；
约10300±约3350ng*h/mL的血清
约1.20±约0.165的血清Rac；
约0.50至约4.00小时的血清Tmax；
约9.71±约1.18小时的血清t1/2；
约33.3±约11.2mg的尿AE；
约22.2％±约7.48％的尿AE/剂量；
约55.2±约12.1mL/min的尿CLR；和
约6004±约1313mL/min的尿CLR/Fu。


22.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约50mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。


23.根据权利要求22所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中如下14天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)第2天至第13天每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第14天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约578ng/mL的平均血清Cmax；
约3150ng*h/mL的平均血清和
约1.5小时的平均血清Tmax。


24.根据权利要求22或23所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求23所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约611ng/mL的平均血清Cmax；
约3370ng*h/mL的平均血清
约1.13的平均血清Rac；
约1.25小时的平均血清Tmax；
约6.47小时的平均血清t1/2；
约10.6mg的平均尿AE；
约21.2％的平均尿AE/剂量；
约56.3mL/min的平均尿CLR；和
约6118mL/min的平均尿CLR/Fu。


25.根据权利要求22至24中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求23所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约578±约381ng/mL的血清Cmax；
约3150±约1490ng*h/mL的血清和
约0.50至约3.00小时的血清Tmax。


26.根据权利要求22至25中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求23所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约611±约316ng/mL的血清Cmax；
约3370±约1420ng*h/mL的血清
约1.13±约0.153的血清Rac；
约0.50至约3.00小时的血清Tmax；
约6.47±约1.40小时的血清t1/2；
约10.6±约3.18mg的尿AE；
约21.2％±约6.37％的尿AE/剂量；
约56.3±约14.5mL/min的尿CLR；和
约6118±约1580mL/min的尿CLR/Fu。


27.根据权利要求1至26中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂包括微晶纤维素、乳糖一水合物(改性)、交联羧甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·曼弗雷迪，J·埃切迪，長久厚，奥村貴子，
申请(专利权)人：阿瑞斯医疗有限公司，阿斯卡特有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US