【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含三并环类衍生物的盐及其晶型的制备方法和应用。
技术介绍
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)蛋白家族分为I、II、III和IV四个大类，参与细胞生长、增殖、分化、生存和葡萄糖代谢等多种细胞功能的调节。PI3K四类蛋白结构与功能各异，其中研究最为广泛的是I类PI3K，该类PI3K又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型，其中PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，与肿瘤的发生发展密切相关。有报道证明PI3Kβ能激活血小板，在血栓形成等疾病的发生发展中起重要作用。PI3Kδ和PI3Kγ主要在血液系统中表达，与免疫系统和炎症的发生密切相关，另外PI3Kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关。PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，是导致肿瘤发生的驱动因素。PI3Kα为异源二聚体，由p110催化亚基和p85调节亚基组成。PI3Kα由受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白耦联受体(GPCR)激活，激活后催化磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)生成磷脂酰肌...
【技术保护点】
一种通式(I)所示的酸加成盐，其结构如下：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20191125 CN 2019111683103一种通式(I)所示的酸加成盐，其结构如下：
其中：
W选自-O-、-S-或-NR
aa-；
G选自-O-、-S-、-CR
aaR
bb-或-NR
aa-；
R
1和R
1’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH
2)
nR
cc、-(CH
2)
nOR
cc或-CR
aaR
bbOR
cc；
或，R
1和R
1’相连形成一个C
3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C
3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R
2选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基或-(CH
2)
nOR
cc；
或，任意两个相连的R
2形成一个C
3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C
3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R
3和R
3’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基；
或，R
3和R
3’相连形成一个氧代基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C
3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R
4选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基；
R
5选自氢、氘、C
1-6烷基或C
1-6卤代烷基；
或，R
1或R
1’与R
5相连形成一个3-8元杂环基，其中所述的3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R
aa、R
bb和R
cc各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
n为0～3的整数；
x为0～3的整数；且
y为1～5的整数，优选为1～3的整数，更优选为1。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
R
1和R
1’选自氢、C
1-6烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、3-8元杂环基、-(CH
2)
nOR
cc或-CR
aaR
bbOR
cc，优选氢、C
1-3烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基、3-6元杂环基、-(CH
2)
nOR
cc或-CR
aaR
bbOR
cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH
2OCH
3、-(CH
2)
2OCH
3、-CH(CH
3)OCH
3或-C(CH
3)
2OCH
3，进一步优选氢、甲基、甲氧基、异丙基、含氟甲基、羟甲基、氧杂环丁基、-CH
2OCH
3或-CH(CH
3)OCH
3。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，R
2选自氢、C
1-6烷基、卤素、氰基或-(CH
2)
nOR
cc，优选氢、C
1-3烷基、卤素、氰基或-(CH
2)
nOR
cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴或氰基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，任意两个相连的R
2形成一个取代或未取代的C
3-6环烷基或取代或未取代的3-6元杂环基，优选取代或未取代的C
3-6环烷基或取代或未取代的含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，进一步优选环丁基、环戊基、1,3-二氧环戊基或1,3-二氧环己基。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
R
3和R
3’选自氢、C
1-6烷基、卤素、氰基或C
1-6烷氧基，优选氢、C
1-3烷基、卤素、氰基或C
1-3烷氧基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，R
3和R
3’相连形成一个氧代基、C
3-6环烷基或3-6元杂环基，优选氧代基、C
3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基，进一步优选氧代基、环丙基或氧杂环丁基。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
R
4选自氢、C
1-6烷基、卤素、氰基、C
1-6卤代烷基或C
3-8环烷基，优选氢、C
1-3烷基、卤素、氰基、C
1-3卤代烷基或C
3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或环丙基。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
R
5选自氢、C
1-6烷基或C
1-6卤代烷基，优选氢、C
1-3烷基或C
1-3卤代烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、含氟甲基、含氟乙基、含氟丙基、含氯甲基、含氯乙基或含氯丙基，进一步优选氢或甲基；
或者，R
1或R
1’与R
5相连形成3-6元杂环基，任选被氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基的一个或多个取代基取代，优选氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氟取代氮杂环丙基、氟取代氮杂环丁基、氟取代氮杂环戊基、氟取代氮杂环己基、甲基取代的氮杂环丙基、甲基取代的氮杂环丁基、甲基吡咯烷基或甲基取代的氮杂环己基，进一步优选氮杂环丁基、氮杂环戊基或甲基吡咯烷基。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
R
aa、R
bb和R
cc各自独立地选自氢、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基或3-8元杂环基，优选氢、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环丁基，进一步优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基或氧杂环丁基。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
M选自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，进一步优选乙烷磺酸。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，W为-O-。
根据权利要求3所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，G为-O-或-S-。
根据权利要求4所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，R
5为氢。
根据权利要求5所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，R
1’和R
3’为氢。
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其结构如式(II-A)或(II-B)所示：
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，其具体结构如下：
根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，所述酸加成盐为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐。
根据权利要求15所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，所述酸加成盐为
一种制备权利要求1-16任意一项所述酸加成盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取化合物自由碱，加入有机溶剂，得到澄清或者混悬储备液；
2)将酸M加入有机溶剂或水中，得到反离子酸溶液；
3)将反离子酸溶液加入到储备液中，得盐溶液，搅拌析出固体并干燥；
优选地，步骤1)或2)的有机溶剂选自醇类、酯类、烃类、酮类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、正己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种。
根据权利要求1-16任意一项所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，式(I)所示的酸加成盐为晶型或无定型。
根据权利要求1-16任意一项所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，式(I)所示的酸加成盐为水合物或无水物，优选无水物。
根据权利要求18所述的通式(I)所示的酸加成盐的晶型，其为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.8±0.2°和13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°、9.3±0.2°和17.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条、5条或6条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2处有特征峰；
其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°处有特征峰；
其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2处有特征峰；
其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°处有特征峰；
所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、23.8±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°和8.0±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条、5条或6条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°处有特征峰；
所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、20.3±0.2°、19.7±0.2°、17.2±0.2°、26.7±0.2°、9.0±0.2°、23.1±0.2°、9.9±0.2°、14.3±0.2°和21.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在24.4±0.2°、13.3±0.2°和23.8±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°处有特征峰；
所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、25.3±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、6.1±0.2°、12.1±0.2°、15.2±0.2°和22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°和7.2±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°处有特征峰；
所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°和12.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°和20.1±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为2...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹小兰，呙临松，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。