黄体酮与吡啶及其衍生物的药物共晶制造技术

本发明专利技术公开了黄体酮与吡啶及其衍生物的药物共晶，所述黄体酮与共形物的分子比为1:1。本发明专利技术还公开了黄体酮与吡啶及其衍生物的药物共晶的制备方法及其应用。

【技术实现步骤摘要】
黄体酮与吡啶及其衍生物的药物共晶
本专利技术属于生物医药领域，涉及黄体酮与吡啶及其衍生物的药物共晶体。
技术介绍
黄体酮(Progestrone)，又名孕酮、4-孕甾素-3,20二酮，是一种孕激素，由女性卵巢黄体分泌。19世纪30年代研究人员首次成功合成外源性黄体酮，对女性经期及孕期起重要作用(卫生部合理用药专家委员会组织编写.中国医师药师临床用药指南[M].重庆出版社2014.)。自然受孕的女性卵巢排卵后会有黄体生成，在胚胎着床后，肌体产生的促性腺激素会对黄体产生相应的刺激，分泌出黄体酮，黄体酮的主要生理作用是进行动物的妊娠识别并维持妊娠，作用部位多在子宫肌和子宫内膜上，对于受精卵着床有辅助作用，是维持妊娠所必须的激素。黄体酮会同雌激素共同发挥作用，进而调节肌体生殖期的各种变化。黄体酮的临床应用主要包括以下几个方面：(1)先兆流产：这种疾病由多种因素造成，包括胚胎因素，环境因素，母体因素等，而肌体本身的黄体功能不全是主要原因之一，导致胎盘发育不够成熟，胎儿的发育不够稳定。黄体酮能够有效的提高激素水平，使肌体生理环境得到改善而有利于进行妊娠，提高女性的妊娠率，并且能够为胚胎的发育提供更好的环境，保护胚胎的发育。(2)经前期紧张综合征：经前期紧张综合征(PremenstrualSyndrome，PMS)是指女性在其月经周期中，身体会出现的衰弱状态，与日常相比会心情烦躁，焦虑，身体容易疲劳，经常失眠等，且多发生在月经周期的后期。在月经周期的后期黄体酮的分泌减少是引起PMS的主要原因，激素水平的降低会导致其分解产物四氢孕酮的含量减少，肌体中发挥镇静止痛作用的激素减少后会引发许多肌体的不适应症状。通过黄体酮给药，进行激素治疗，可以有效缓解经期紧张综合征的症状，维持肌体的健康。(3)无排卵型功血和闭经：无排卵型功能失调性子宫出血是功能失调性子宫出血(DUB)的一种类型，大约80％的患病人群为青春期或绝经女性(刘伟.妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗无排卵型功血疗效观察[J].陕西中医，2015,36(4):467-8.)。主要的致病原因是分泌系统紊乱，导致下丘脑-垂体-卵巢的调节机制紊乱，使子宫出现不规律出血的现象，如果不能及时治疗，则可引起继发性贫血，感染，严重者导致不孕不育。闭经同无排卵功血致病原因相同。两种疾病是常见的妇科病，不通，常伴有腹痛腹胀以及乳房胀痛等症状。对于无排卵型功血和闭经会添加黄体酮胶囊辅助药物戊酸雌二醇进行治疗，可使子宫内膜的厚度降低，有效的缩短月经周期和月经期，取得更好的治疗效果，具有较高的安全性。(4)辅助生殖技术：辅助生殖技术(Assistedreproductivetechnique,ART)是指采用医疗辅助手段使不育夫妇妊娠，包括人工授精(ArtificialInsemination,AI)和体外受精-胚胎移植(InVitroFertilizationandEmbryoTransfer,IVF-ET)及其衍生技术两大类；黄体支持治疗是进行体外受精中不可或缺的程序，黄体酮的使用能够明显改善黄体功能，使胚胎顺利种植，有效提高ART的成功率。(5)对神经系统的保护作用：黄体酮可以通过多种作用肌制，共同对神经系统起到保护作用，并促进其再生(RobertsonCL,FidanE,StanleyRM,etal.ProgesteroneforNeuroprotectioninPediatricTraumaticBrainInjury[J].Pediatriccriticalcaremedicine:ajournaloftheSocietyofCriticalCareMedicineandtheWorldFederationofPediatricIntensiveandCriticalCareSocieties,2015,16(3):236-44；SinghM,SuC.Progesterone,BDNFandNeuroprotection[J].Neuroscience,2013,239:84.)。(6)心血管保护作用：黄体酮可以抑制血管间细胞黏附因子(VCAM-1)的表达，减少细胞之间的黏附，有效的保护动脉血管，避免AS的发生。(7)治疗呼吸系统疾病：黄体酮可以通过直接改善肺部肺泡的自身功能而起到调节肌体呼吸功能的作用。使用黄体酮进行月经性哮喘的周期性治疗，黄体酮可以直接解除病人的支气管痉挛，增强激动药的活性从而增强对哮喘的缓解，减轻水肿，排除通气障碍。黄体酮溶解性差，几乎不溶于水，溶解度仅为2mg/L，在临床上经常采用黄体酮油性注射液注射给药。其优点主要为疗效确切，价格低廉，缺点主要是：注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间。药物晶型的研发是提高生物利用度的一种可能，且除生物利用度外，还可以改善若干其他性质，例如溶出度、物理稳定性、机械特性、吸湿性、化学稳定性、流动性和纯化加工能力。因此，研究新的晶型是药物研发的一种重要的手段。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是针对目前黄体酮的溶解度差，药效不能得到很好的发挥等问题，提供一种黄体酮和吡啶及其衍生物形成的联合药物共晶及其应用，该药物共晶体可以大大提高黄体酮的溶解度，改善药物稳定性、溶解度等理化性质，从而提高药效和生物利用度。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面提供了黄体酮和共形物的共晶，所述共形物选自吡啶和/或其衍生物。进一步，黄体酮和共形物以1:1的分子比存在于共晶中。进一步，所述吡啶和/或其衍生物选自：2,6-二氨基吡啶、4-吡啶甲酰胺、4-氨基吡啶。进一步，黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶的实验式为C26H37N3O2。黄体酮-4-吡啶甲酰胺共晶的实验式为C27H36N2O3；黄体酮-4-氨基吡啶共晶的实验式为C26H36N2O2。根据本专利技术第一方面所述的共晶，共晶分别在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶：13.402、16.92、19.279、19.957、25.241；黄体酮-4-吡啶甲酰胺共晶：13.5、20.421；黄体酮-4-氨基吡啶共晶：13.717、15.899、16.079、21.441。进一步，共晶分别还在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶：10.459、14.799、15.078、18.679、23.458、23.879；黄体酮-4-吡啶甲酰胺共晶：13.1、15.022、17.401、18.282、22.218；黄体酮-4-氨基吡啶共晶：14.3、15.499、18.499、19.321、19.92、26.041、29.64。进一步，共晶分别还在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶：8.539、15.693、20.919、21.139、23.138、26.96、29.737、31.602；...

【技术保护点】
1.黄体酮和共形物的共晶，其特征在于，所述共形物选自吡啶和/或其衍生物；/n优选地，黄体酮和共形物以1:1的分子比存在于共晶中；/n优选地，所述吡啶和/或其衍生物选自：2,6-二氨基吡啶、4-吡啶甲酰胺、4-氨基吡啶；/n优选地，黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶的实验式为C

【技术特征摘要】
1.黄体酮和共形物的共晶，其特征在于，所述共形物选自吡啶和/或其衍生物；
优选地，黄体酮和共形物以1:1的分子比存在于共晶中；
优选地，所述吡啶和/或其衍生物选自：2,6-二氨基吡啶、4-吡啶甲酰胺、4-氨基吡啶；
优选地，黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶的实验式为C26H37N3O2；
黄体酮-4-吡啶甲酰胺共晶的实验式为C27H36N2O3；
黄体酮-4-氨基吡啶共晶的实验式为C26H36N2O2。


2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，共晶分别在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：
黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶：13.402、16.92、19.279、19.957、25.241；
黄体酮-4-吡啶甲酰胺共晶：13.5、20.421；
黄体酮-4-氨基吡啶共晶：13.717、15.899、16.079、21.441；
优选地，共晶分别还在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：
黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶：10.459、14.799、15.078、18.679、23.458、23.879；
黄体酮-4-吡啶甲酰胺共晶：13.1、15.022、17.401、18.282、22.218；
黄体酮-4-氨基吡啶共晶：14.3、15.499、18.499、19.321、19.92、26.041、29.64；
优选地，共晶分别还在以下2θ±0.2°处具有特征性2θ值的X射线谱：
黄体酮-2,6-二氨基吡啶共晶：8.539、15.693、20.919、21.139、23.138、26.96、29.737、31.602；
黄体酮-4-吡啶甲酰胺共晶：21.92、26.418、27.516；
黄体酮-4-氨基吡啶共晶：17.382、22.619、25.599、28.721；
优选地，所述X射线粉末衍射图基本上如图6所示。


3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，共晶分别包含约以下熔点温度的...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐娟，宁丽峰，马进，
申请(专利权)人：国家卫生健康委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11