交联多糖及相关方法技术

本申请公开了形成交联多糖的方法，其中将一种或多种多糖溶解在溶液中，凝胶化，改性以具有期望的浓度，然后进行辐照。凝胶的辐照使存在的多糖交联。本申请所公开的技术可以应用于各种多糖，包括但不限于琼脂糖和/或透明质酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交联多糖及相关方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年12月21日提交的编号为62/783,630的美国临时申请号的权益，其内容通过引用并入本文。
技术介绍
交联是通过共价键或离子键将两个或多个聚合物链化学连接在一起的过程。聚合物的各种机械性能可以通过交联来改变。例如，将材料交联至低交联密度可降低聚合物熔体的粘度，而交联至中等交联密度可将粘性聚合物转变为具有弹性体性能和潜在高强度的材料。在某些情况下，很高的交联密度会导致材料变硬或呈玻璃状。已知许多交联技术，包括依赖热、压力、pH变化或辐射来引发交联步骤的过程。
技术实现思路
本公开涉及交联多糖的方法以及所得的交联的组合物。特别地，本公开描述了辐照胶凝状态的多糖，特别是琼脂糖，以达到期望的交联水平的方法。如本文所用，术语“多糖”是指具有通式Cx(H2O)y的聚合碳水化合物，例如淀粉(starch)、糊精(dextrin)、纤维素(cellulose)、半纤维素(hemicellulose)、聚葡萄糖(polydextrose)、菊粉(inulin)、β-葡聚糖(beta-glucan)、果胶(pectin)、洋车前子壳粘液(psylliumhuskmucilage)、甘露聚糖(mannan)、β-甘露聚糖(beta-mannan)、角豆树(carob)、胡芦巴(fenugreek)、瓜耳胶(guar)、塔拉胶(taragum)、葡甘露聚糖(glucomannan)、阿拉伯树胶(gumacacia)、刺梧桐胶(karaya)、黄蓍胶(tragacanth)、阿糖基木聚糖(arabinoxylan)、结冷胶(gellan)、黄原胶(xanthan)、藻酸盐(alginate)、琼脂糖(agarose)、角叉菜胶(carrageenan)、琼脂(agar)、透明质酸(hyaluronicacid)、几丁质(chitin)和壳聚糖(chitosan)。本文详细描述了其中使用多糖琼脂糖的许多示例性实施方式。然而，本公开不旨在如此限制。具体地，尽管示例中使用了琼脂糖，但是可替代地或另外地使用其他任何合适类型的多糖。例如，其中使用透明质酸的实施方式也是令人感兴趣的，并在本文中进行了详细描述。尽管先前为了交联已经将辐照技术应用于一些多糖，但是这种类型的交联过程(如先前进行的)具有许多缺点。特别是在水中的低浓度下，大多数多糖将由于辐照作用而降解。如果多糖在干燥状态(即，水浓度小于5％)下辐照，也会发生降解。因此，在特定的浓度范围内，多糖的交联仅发生极少的降解或没有降解。低于或高于这种多糖浓度，会发生降解并且可能非常显著。多糖的降解可以采取多种形式，包括多糖的一个或多个糖苷键的断裂。如下文更充分阐述的，本文描述了促进多糖(特别是琼脂糖，以及其他多糖，例如透明质酸)的竞争性交联的技术。先前通过辐照交联多糖的尝试通常涉及在糊状状态下辐照多糖。如本文所用，术语“糊状”是指水浓度低于90重量％和/或体积％的多糖。与具有某种有序结构的胶凝多糖相反，糊状多糖不一定具有有序结构，并且可以始终表现出不均匀的机械性能。如本文更充分地解释，与辐照糊状多糖相反，通过辐射照射有序凝胶状态的多糖可以产生独特的交联结构。重要的是要注意，就本专利技术人的知识而言，琼脂糖以前没有通过辐照技术交联。没有尝试本公开的技术有几个原因。首先，难以获得促进交联而不降解所需的琼脂糖的特定浓度范围。此外，对于具有在通过辐照交联的有用范围内的琼脂糖浓度的琼脂糖凝胶，先前的使用是有限的。因此，所公开的组合物和技术被认为是新的，并且以前不容易实现。此外，本公开描述了所述经辐照和交联的琼脂糖材料的新的有益用途，这先前是未知的。交联多糖具有许多有用的特性。例如，交联琼脂糖明显比非交联琼脂糖更坚固。因此，交联的琼脂糖在许多应用中具有前景广阔的潜力，包括用作皮肤填充物、软骨替代物、缝合线、外科织物、伤口护理材料、组织和骨支架和/或药物递送载体。通过辐照使凝胶形式的琼脂糖交联也提供了许多优点，这些优点只有使用本公开的技术才有可能。例如，本公开的技术可以提供：对琼脂糖浓度的良好控制、各种琼脂糖浓度的宽范围和/或可以以可预测的大小和形状形成的凝胶。如以下更详细描述的，由公开的交联琼脂糖形成的凝胶和其他制品可以用于任何目的，包括美容、重建和/或治疗应用。附图说明参考附图可以更充分地理解本公开。图1示出了根据本公开的各种实施方式的制备交联琼脂糖凝胶的示例性方法。图2示出了根据本公开的各种实施方式的制备交联透明质酸凝胶的示例性方法。具体实施方式如图1所示，方法200包括将琼脂糖溶解在溶剂中以形成含有琼脂糖的溶液(方框202)。如本文所用，术语“琼脂糖”是指基于以下聚合物结构的化合物：所公开的方法和组合物中使用的琼脂糖可以商业获得或由用户制备。在一些实施方式中，所公开的琼脂糖可以包括一种或多种粗制、纯化、衍生或改性的琼脂或琼脂糖。例如，在某些实施方式中，琼脂糖选自琼脂糖、纯化琼脂糖、改性琼脂糖和衍生琼脂糖。在一些实施方式中，琼脂糖还可以用作与其他相容聚合物和添加剂的混合物，例如与琼脂(agar)、角叉菜胶(carrageenan)、壳聚糖(chitosan)、藻酸盐(alginate)、明胶(gelatin)、透明质酸(hyaluronicacid)、胶原(collagen)。在选择的实施方式中，琼脂糖是未改性或改性琼脂糖、和/或衍生琼脂糖。在某些实施方式中，琼脂糖是江蓠属衍生琼脂糖(Gracilaria-derivedagarose)。江蓠属衍生琼脂糖(Gracilaria-derivedagarose)具有比衍生自其他来源(例如，石花菜属(Gelidium))的琼脂糖更高的甲氧基含量。也可以使用来自其他海藻类的琼脂糖作为所公开的琼脂糖，例如鸡毛菜属(Pterocladia)或凝花菜属(Gelidiella)。可以使用任何合适的溶剂来溶解琼脂糖。例如，在一些实施方式中，可以将琼脂糖溶解在含有非水液体或不含有非水液体的水中。可以使用的示例性非水液体包括但不限于甘油和乙二醇。在一些实施方式中，可以将琼脂糖溶解在足够的溶剂中以产生具有至少1％、3％、5％、10％、12％、15％或更多(按重量计)的琼脂糖溶液。在这些和其他实施方式中，可以制备具有介于1％和15％之间、介于3％和10％之间或大约5％(按重量计)的琼脂糖溶液。在一些实施方式中，可以加热溶剂以促进琼脂糖的溶解。如果适用于预期应用，也可以将一种或多种添加剂添加到含有琼脂糖的溶液中(方框203)。如果存在，可以将液体和/或固体形式的添加剂添加到含有琼脂糖的溶液中。在一些实施方式中，可以将(交联的或非交联的)透明质酸添加到含有琼脂糖的溶液中。在一些这样的实施方式中，透明质酸可以作为溶液或颗粒添加到含有琼脂糖的溶液中。在这些和其他实施方式中，可以将羟基磷灰石添加到含有琼脂糖的溶液中。羟基磷灰石作为添加剂可能特别有用，其所产生的交联琼脂糖凝胶可以用于皮肤填充应用、骨组织工程等的实施方式中。可以使用的其他示例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种形成交联琼脂糖凝胶的方法，该方法包括：/n将琼脂糖溶解在溶剂中以形成含有琼脂糖的溶液；/n使所述含有琼脂糖的溶液凝胶化以形成凝胶琼脂糖；/n将所述凝胶琼脂糖改性以使琼脂糖浓度为10％至80％；/n辐照所述琼脂糖浓度为10％至80％的凝胶琼脂糖，以形成交联琼脂糖凝胶。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181221 US 62/783,6301.一种形成交联琼脂糖凝胶的方法，该方法包括：
将琼脂糖溶解在溶剂中以形成含有琼脂糖的溶液；
使所述含有琼脂糖的溶液凝胶化以形成凝胶琼脂糖；
将所述凝胶琼脂糖改性以使琼脂糖浓度为10％至80％；
辐照所述琼脂糖浓度为10％至80％的凝胶琼脂糖，以形成交联琼脂糖凝胶。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述琼脂糖选自由纯化琼脂糖、改性琼脂糖和衍生琼脂糖所组成的组。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂包括水。


4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂包括甘油或乙二醇。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的将所述凝胶琼脂糖改性包括：使所述凝胶琼脂糖至少部分地脱水以形成琼脂糖浓度为10％至80％的凝胶琼脂糖。


6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述凝胶琼脂糖的浓度为20％至60％。


7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述辐照通过暴露于γ射线、x射线和β射线中的一种或多种来完成。


8.根据权利要求1所述的方法，其中，采用至少5kGy的辐射线辐照所述凝胶琼脂糖。


9.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法还包括将所述交联琼脂糖凝胶施用于患者。


10.根据权利要求9所述的方法，其中，该方法还包括在施用于患者之前，将所述交联琼脂糖凝胶与透明质酸混合。


11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的使所述含有琼脂糖的溶液凝胶化以形成凝胶琼脂糖包括：将所述含有琼脂糖的溶液凝胶化为泡沫或者开放基质状结构。


12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的凝胶化包括将所述含有琼脂糖的溶液作为涂层施加在基底上，然后在所述基底上使所述含有琼脂糖的溶液凝胶化。


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【专利技术属性】
技术研发人员：R·普鲁万奇，V·吉托，L·米勒，
申请(专利权)人：先进美学科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US