取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成制造技术

本发明专利技术提供了制备取代的杂环稠合的γ‑咔啉的改进方法、可用于制备它们的中间体以及制备这类中间体的方法和这类杂环稠合的γ‑咔啉。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成相关申请的交叉引用本申请是要求于2018年12月17日提交的美国临时申请No.62/780,728的优先权和权益的国际申请，该美国临时申请通过引用整体并入本文。专利
本专利技术涉及制备如本文所述的特定取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法，所述特定取代的杂环稠合的γ-咔啉可用于治疗牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)、涉及多巴胺D1和/或D2受体信号系统的途径和/或μ-阿片受体的疾病。专利技术背景已知取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT2A受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经在美国专利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679中公开为可用于治疗与5-HT2A受体调节相关的病症的新化合物，所述病症例如为肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐惧、胃肠病症如胃肠道运动性功能障碍和肥胖。美国专利8,309,722和美国专利7,081,455还公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法和这些γ-咔啉作为血清素激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍如成瘾行为和睡眠障碍的用途。另外，美国专利8,598,119公开了特定取代的杂环稠合的γ-咔啉用于治疗患有精神病或帕金森病的患者中的精神病和抑郁障碍以及睡眠、抑郁和/或情感障碍的组合的用途。除了与精神病和/或抑郁相关的病症外，该专利申请公开并要求保护了这些化合物以低剂量选择性拮抗5-HT2A受体而不影响或最低程度影响多巴胺D2受体的用途，从而可用于治疗睡眠障碍而没有与多巴胺D2途径的高占用率有关的副作用或与常规镇静-催眠剂(例如苯并二氮杂类)相关的其它途径(例如GABAA受体)的副作用，包括但不限于出现药物依赖、肌肉张力减退、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、关节痛和胸痛。美国专利8,648,077还公开了制备这些取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体的方法。此外，最近的证据表明，前述取代的稠合杂环γ-咔啉可以以类似于氯胺酮的方式部分地通过经由mTOR1信号传导的NMDA受体拮抗起作用。氯胺酮是一种选择性的NMDA受体拮抗剂。氯胺酮通过与普通精神病性单胺(血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)无关的系统起作用，这是其作用快得多的主要原因。氯胺酮直接拮抗突触外谷氨酸能NMDA受体，这还间接导致AMPA型谷氨酸受体的活化。下游作用涉及脑源性神经营养因子(BDNF)和mTORC1激酶途径。与氯胺酮类似，最近的证据提示：与本公开内容的那些化合物有关的化合物通过D1受体的活化增强了大鼠内侧前额叶皮质锥体神经元中NMDA和AMPA诱导的电流，这与mTORC1信号传导增加有关。国际申请PCT/US2018/043100公开了某些取代的稠合杂环γ-咔啉的这种作用，以及与其相关的有用的治疗适应症。公开US2017/319580公开了另外的取代的稠合的γ咔啉。这些较新的化合物保留了先前公开的化合物的多种独特的药理学活性，包括血清素受体抑制、SERT抑制和多巴胺受体调节。然而，发现这些化合物出人意料地也显示出对μ-阿片受体的显著活性。这些新化合物的类似物也已经公开在例如公开WO2018/126140和WO2018/126143中。例如，如下所示的式A化合物是一种有效的血清素5-HT2A受体拮抗剂和μ-阿片受体部分激动剂或偏向激动剂。该化合物还与多巴胺受体、特别是多巴胺D1受体相互作用。还相信式A化合物经由其D1受体活性还可以增强经由mTOR途径的NMDA和AMPA介导的信号传导。因此，式A化合物可用于治疗或预防中枢神经系统障碍，但是在本领域需要具有这种独特的生物化学和药理学性质的另外的化合物，特别是与式A化合物相比可具有巧妙改变的药理学或药物动力学性质的那些化合物。游离或可药用盐形式的取代的杂环稠合的γ-咔啉的制备、用于其制备的中间体如对映异构纯的2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚型中间体以及用于制备所述中间体和所述取代的杂环稠合的γ-咔啉的方法公开在美国专利7,183,282、8,309,722、8,779,139、9,315,504和9,751,883中，所述文献各自的全部内容通过引用并入本文。本公开内容提供了以高纯度、高收率和高经济效率制备特定的稠合的γ-咔啉的方法。专利技术简述本专利技术提供了用于制备游离或可药用盐形式的取代的杂环稠合的γ-咔啉的改进方法、用于制备它们的中间体如对映异构纯的2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚型中间体以及用于制备所述中间体的方法和所述取代的杂环稠合的γ-咔啉，公开在本申请中。本专利技术产生的取代的杂环稠合的γ-咔啉及其可药用盐由式1J和2J所示的核心结构表示：其中R选自H，Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基。可以理解，在式2J(和本文通篇中类似式2的)化合物中，所示立体化学为绝对立体化学，其例如对应于式2I化合物中的4aS,9bR构型和式2J化合物中的6bR,10aS构型。相反，可以理解，在式1J(和本文通篇中类似式1的)化合物中，所示立体化学是两个相邻立体中心的相对立体化学。因此，例如，在以上所示的式1J化合物中，式子表示具有6bR,4aS构型的化合物和具有6bS,4aR构型的化合物或其组合。在一些实施方案中，本专利技术涉及游离或盐形式的如下所示的式1I化合物，其可用作例如制备式1J化合物的中间体：式1I化合物：其中：R为H；为游离或盐形式，例如酸加成盐形式，任选固体形式。在一些实施方案中，本专利技术进一步涉及下式的化合物：1.1式1I，其中所述化合物是游离碱形式。1.2式1I，其中所述化合物为酸加成盐形式。1.3式1.2，其中所述酸加成盐形式为氢卤酸盐形式(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或氢氟酸盐，例如碱与酸的摩尔比为1:1至3:1)。1.4式1.3，其中所述酸加成盐形式为盐酸盐。1.5前述式中任一者，其中所述化合物为固体形式，例如固体无定形形式或固体结晶形式。1.6前述式中任一者，其中所述化合物为相对于所有其它立体异构体至少70％、优选至少80％、更优选至少90％、最优选大于95％和直到100％的顺式立体异构体，和/或其中所述化合物具有至少70％、优选至少80％、更优选至少90％、最优选大于95％或大于97％或大于99％、或大于99.5％、或大于99.9％和直到100％的对映异构过量(e.e.)(即，对于以上所示的4aS,9bR对映异构体而言)。在一些实施方案中，本专利技术涉及游离或盐形式的如下所示的式2I化合物，其可用作例如制备式2J化合物的中间体：式2I化合物：其中：R为H；为游离或盐形式，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备游离或盐形式的式1J化合物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181217 US 62/780,7281.制备游离或盐形式的式1J化合物的方法，



其中R选自H，且Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基；
该方法包括如下步骤：(a)使游离或盐形式的式1E’化合物



其中，
(i)B为保护基；
与(i)式XCH2C(O)OR’的卤代乙酸烷基酯，其中X为选自Cl、Br和I的卤素且R’为C1-6烷基(例如乙基)、(ii)任选的碱和(iii)任选的碱金属或铵的碘化物或溴化物(例如碘化钾或四丁基溴化铵)反应，形成游离或盐形式的式1F中间体，



其中B为保护基，和R为H；
(b)使式1F化合物的哌啶氮脱保护，得到游离或盐形式的式1I化合物，



其中R为H；和
(c)用适宜的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化，得到游离或盐形式的式1J化合物；和任选地(d)将游离形式的式1J化合物转化为盐形式如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式1J化合物。


2.根据权利要求1的方法，其中Q为3-(4-氟苯氧基)丙基。


3.根据权利要求1或2的方法，其中B为式P-Z的基团，其中P选自CH2、C(O)、C(O)O和S(O)2，且其中Z为任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR'，其中R’为烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。


4.根据权利要求3的方法，其中B为酰基(例如烷酰基或烷氧基羰基)，例如叔丁氧羰基、苯氧基羰基、乙氧羰基或甲氧羰基，或任选取代的苄氧羰基。


5.根据权利要求4的方法，其中所述保护基B为乙氧羰基。


6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中步骤(a)的卤代乙酸烷基酯为氯乙酸烷基酯或溴乙酸烷基酯。


7.根据权利要求6的方法，其中步骤(a)的卤代乙酸烷基酯的R’基团选自甲基和乙基。


8.根据权利要求7的方法，其中所述卤代乙酸烷基酯为溴乙酸乙酯。


9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中步骤(a)的碱为碳酸盐碱，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，或其混合物。


10.权利要求9的方法，其中步骤(a)的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，或其混合物。


11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中步骤(a)包括碱金属或铵的碘化物或溴化物。


12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中用于步骤(a)的溶剂为丙酮、二噁烷或甲苯，任选其中所述溶剂为丙酮。


13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所述脱保护步骤(b)是酸性水解，例如水性或非水性酸性水解。


14.根据权利要求13的方法，其中所述脱保护步骤(b)包括使用在乙酸中的氢溴酸(例如在AcOH中的33％w/wHBr)。


15.根据权利要求13或14中任一项的方法，其中步骤(b)最初产生式1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鹏，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US