含有硫辛酸的固体药物制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种包含α‑硫辛酸、磷酸二钙和粘结剂的固体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性，并由此具有改善的生物利用率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有硫辛酸的固体药物制剂及其用途
本专利技术涉及一种包含α-硫辛酸、磷酸二钙和粘结剂的固体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性和生物利用率。此外，本专利技术涉及如本文所公开的固体药物制剂用于改善葡萄糖转运和代谢和/或保护身体免受自由基损伤和/或氧化性应激的用途和/或使用方法。除此之外或另选地，本专利技术涉及糖尿病性神经病变的治疗和/或治疗糖尿病性神经病变的方法。
技术介绍
硫辛酸(Lipoicacid，LA)，也称为α-硫辛酸、α-硫辛酸(ALA)和硫辛酸(thiocticacid)，是由植物和动物(包括人类)少量合成的天然存在的化合物。内源性合成的硫辛酸共价结合到特定蛋白质，该蛋白质充当若干重要线粒体酶复合物的辅因子，诸如丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和支链氨基酸的那些。除了蛋白质结合的硫辛酸的生理功能之外，在药物剂量游离硫辛酸的潜在治疗用途中存在渐增的科学和医学兴趣。硫辛酸含有两个可被氧化或还原的硫醇(硫)基团还原形式被称为二氢α-硫辛酸(DHLA)，而氧化形式被称为LA。硫辛酸是强效抗氧化剂，它是ATP产生中的关键辅因子，调节脂质和碳水化合物代谢。硫辛酸(氧化形式)和二氢硫辛酸(DHLA)(还原形式)能够再生抗氧化剂(包括谷胱甘肽、抗坏血酸和α-生育酚)(间接)。LA酸和DHLA两者还通过与抗氧化剂-GSH以及维生素E和C相互作用来保护细胞膜的完整性。硫辛酸被发现可用于治疗II型糖尿病；它改善了葡萄糖转运和代谢、糖尿病性神经病变、白内障、重金属中毒、口腔烧灼综合征、神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。它还保护身体免受自由基损伤和氧化性应激。硫辛酸存在不同形式的两种对映体(R)-(+)-硫辛酸和(S)-(-)-硫辛酸。从最简单的有机体直至人类，(R)-(+)-硫辛酸是天然存在的纯形式。在没有它的情况下不存在生命，并且它存在于身体的每个细胞中。硫辛酸由R和S对映体的50:50外消旋混合物组成，并且是常见可商购获得的硫辛酸形式。硫辛酸(氧化的)对化学降解不稳定，并且转化成二氢硫辛酸(DHLA)，从而在配制物中产生特征性大蒜样气味。当涉及开发固体药物剂型诸如片剂时，硫辛酸具有某些缺点。具体地讲，对热和光非常不稳定并且天然吸湿。它具有60-61℃的低熔点；天然形式的R-硫辛酸在40℃以上是不稳定的。硫辛酸发生均裂并且易于形成粘性胶粘的不期望聚合物，这引起固体药物剂型的制造以及其从此类药物剂型的释放中的问题。例如，如果压制成片剂，则硫辛酸可由于压制期间产生的热而聚合，从而导致片剂中的顶裂问题，并且部分聚合的产物可引起剂型的显著稳定性问题。另外，聚合减少了溶解、GI吸收并降低了硫辛酸的生物利用率，因为硫辛酸从GI道的吸收非常差。IN1334MUM2010提出通过添加表面活性剂和抗氧化剂的组合来解决这些问题。IN1334MUM2010中使用的优选表面活性剂为环氧乙烷:环氧丙烷:环氧乙烷的a:b:a三嵌段共聚物，诸如LutrolF127，抗氧化剂涵盖例如螯合剂、抗氧化维生素、亚硫酸盐等。在示例中，表面活性剂LutrolF127相对于硫辛酸以1比3的重量比存在。从毒理学的角度来看，如此大量的表面活性剂是不期望的，尤其是当硫辛酸以至多1000mg的剂量应用时。另外，由于固体药物制剂中的表面活性剂总是需要另外赋形剂的存在，因此大量的表面活性剂需要另外大量的另外赋形剂，这大大增加了施用形式的总体尺寸和它的商品成本。由于固体口服剂型的尺寸受其吞咽能力的限制，因此与此类制剂一起应用的硫辛酸的剂量受到限制，使得不能提供高剂量固体药物制剂。本专利技术的目的在于提供一种包含硫辛酸的稳定固体药物制剂，该稳定固体药物制剂不含有不期望的赋形剂诸如表面活性剂。本专利技术的另一个目的在于提供一种稳定固体药物制剂，该稳定固体药物制剂仅含有允许减小制剂尺寸的最小量的赋形剂，并由此有利于其由消费者施用。本专利技术的另一个目的在于提供一种制剂，该制剂具有良好的溶解性，并由此即使在较长储存时间之后也提供良好的生物利用率。
技术实现思路
本专利技术涉及一种固体药物制剂，该固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。本专利技术还涉及一种固体药物制剂，该固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂，所述硫辛酸处于用于改善葡萄糖转运和代谢和/或保护身体免受自由基损伤和/或氧化性应激的安全且有效量。本专利技术还涉及一种固体药物制剂，该固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂，所述硫辛酸处于用于治疗II型糖尿病、糖尿病性神经病变、白内障、重金属中毒、口腔烧灼综合征、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的安全且有效量；在一个优选的实施方案中，本专利技术涉及用于治疗糖尿病性神经病变的所述固体药物制剂。本专利技术还涉及一种用于制备固体药物制剂的方法，所述固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂，其中所述制剂为颗粒剂。在一个实施方案中，该方法包括干法制粒或湿法制粒。在一个实施方案中，本专利技术还涉及一种药物制剂，该药物制剂包含作为活性剂的(±)硫辛酸；包含磷酸二钙和乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的稳定剂，其中硫辛酸与磷酸二钙的重量比为约2:1，并且硫辛酸与所述粘结剂的重量比为约1:0.05；维生素B1、维生素B6和维生素B12，其中所述维生素B1、维生素B6和维生素B12相对于彼此以2:1:2的重量比存在；以及药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括40至45％的填充剂，以及各自1至5％(w/w)的崩解剂、助流剂和润滑剂。本专利技术还涉及一种通过以下步骤来治疗II型糖尿病、糖尿病性神经病变、白内障、重金属中毒、口腔烧灼综合征、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的方法：向对该治疗有需要的个体施用安全且有效量的硫辛酸以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种通过以下步骤来治疗糖尿病性神经病变的方法：向对该治疗有需要的个体施用安全且有效量的硫辛酸以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。本专利技术还涉及一种通过以下步骤来改善葡萄糖转运和代谢和/或保护身体免受自由基损伤和/或氧化性应激的方法：向对该改善和/或保护有需要的个体施用安全且有效量的硫辛酸以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。本专利技术还涉及一种套盒，该套盒包含如本文所公开的固体制剂以及使用说明，所述固体制剂包含作为活性剂的安全且有效量的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。具体实施方式虽然本说明书以特别指出并清楚地要求保护本专利技术的权利要求书作为结尾，但据信通过以下描述的实施方案可更好地理解本专利技术。本文所用的单位“g”是指克；本文所用的单位“mg”是指毫克。本文所用的单位“min”是指分钟。除非另外指明，否则如本文所用，术语“w/w”和“重量％”意指按重量计的百分比，并且通常下文所用的所有百分比和比率均按总制剂的重量计。除非另外指明，否则本文提及成分的所有百分比、比率、水平和浓度均基于该本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体药物制剂，所述固体药物制剂包含安全且有效量的硫辛酸、以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181126 IN 2018310444361.一种固体药物制剂，所述固体药物制剂包含安全且有效量的硫辛酸、以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。


2.根据前述权利要求所述的固体药物制剂，其中硫辛酸为外消旋(±)硫辛酸。


3.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物制剂，其中硫辛酸和磷酸二钙相对于彼此以1:1至10:1的重量比，优选地以1.5:1至7:1的重量比，更优选地以1.5:1至3:1的重量比，并且最优选地以1.6:1至2:1的重量比存在。


4.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物制剂，其中硫辛酸和所述粘结剂相对于彼此以1:0.1至1:0.01的重量比，优选地以1:0.1至1:0.02的重量比，更优选地以1:0.08至1:0.03的重量比，并且最优选地以约1:0.05的重量比存在。


5.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物制剂，其中所述粘结剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、淀粉糊剂诸如玉米淀粉糊剂、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素以及它们的组合，优选地，其中所述粘结剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或羟丙基纤维素，更优选地，其中所述粘结剂为乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物与羟丙基纤维素的组合。


6.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物制剂，其中磷酸二钙和所述粘结剂相对于彼此以2:1至1:0.01的重量比，优选地以1:1至1:0.05的重量比，更优选地以1:0.5至1:0.07的重量比，并且最优选地以约1:0.1的重量比存在。


7.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物制剂，其中所述药物制剂为颗粒剂、胶囊、小丸剂、栓剂或片剂形式，优选地为片剂形式。


8.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物制剂，其中所述药物制剂为片剂并且还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂或它们的组合。


9.根据前述权利要求所述的固体药物制剂，其中所述片剂包含25至100％(w/w)，优选地30至80％(w/w)，更优选地35至70％(w/w)的所述药学上可接受的赋形剂，其中所述药学上可接受的赋形剂包括基于所述片剂的总重量计0至55％(w/w)的填充剂、0至20％(w/w)的崩解剂、0至7,5％(w/w)的助流剂、0至5％(w/w)的润滑剂，优选地，其中所述药学上可接受的赋形剂还包括基于所述片剂的总重量计总共0至20％(...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·贾因，P·S·西杜，P·罗宾逊，M·雷格，S·彻拉斯瓦米，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：美国;US