叶酸‑普朗尼克‑MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法，该靶向载药体系的制备是通过MXenes的制备、叶酸活化，叶酸‑MXenes体系及活化和叶酸‑普朗尼克‑MXenes的制备及纯化实现，利用普朗尼克上含有的羟基与叶酸表面的羧基在缩合剂存在的条件下发生酯化反应，形成具有肿瘤靶向作用的叶酸‑普朗尼克‑MXenes肿瘤靶向载药体系。本发明专利技术易于实现，操作简单，可重复性强，制备得到的靶向载药体系具有平均粒径小，粒径分布均匀，性质稳定，对人体伤害性小的特性，不仅具有靶向性，同时能够抑制肿瘤的多药耐药性，适合工业化生产，在生物医药方面的应用开发提供了全新的研究思路。
【技术实现步骤摘要】
叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法
本专利技术涉及一种靶向纳米
，特别是涉及一种叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法。
技术介绍
癌症的治疗一直以来都面临着诸多挑战，近年来，人们致力于开发更有效的用于癌症治疗的药物递送系统，目的是在减少副作用的同时确保其出色的疗效。随着纳米技术的成熟，肿瘤靶向药物载体的优势逐渐显露，该药物载体对肿瘤具有高选择性，同时可以缓慢释放活性抗癌剂。肿瘤靶向药物载体是指通过包封或者吸附等手段，将药物小分子整合于纳米材料中，形成药物纳米颗粒，实现有效的药物递送。不同于小分子药物，纳米药物递送系统能够通过肿瘤疏松的血管孔隙进入肿瘤组织，在肿瘤内部实现高渗透和滞留效应，因此具有高载药率、被动靶向功能以及药物控制释放等特殊的优越性。纳米技术是提高药效的有效手段，但传统纳米粒子进入体内后大部分迅速被网状内皮系统吞噬，使到达肿瘤细胞的纳米粒子数量减少，降低了药效，这极大限制了纳米粒子在医药领域中的研究和应用。叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞中高度表达，利用叶酸受体进行肿瘤靶向治疗是有效手段。在正常生理条件下，抗肿瘤药物在水溶液中的溶解度较低，无法直接通过体内注射的方式进行给药，叶酸与纳米技术结合是一种有效的提高生物利用度的方式。因此，寻找恰当的叶酸与药物偶联方式以提高生物利用度具有极为重要的应用价值。肿瘤的多药耐药性（multidrugresistance，MDR）是指肿瘤细胞经化疗药物治疗后对不同抗肿瘤药物产生交叉耐药的性质。在恶性肿瘤的临床治疗中，多药耐药性会严重影响化疗药物的抗肿瘤效果，进而导致肿瘤的恶化和转移。引起肿瘤细胞多药耐药性的分子机制很多并且十分复杂，其中P-糖蛋白（P-gp）在肿瘤细胞表面过度表达是产生多药耐药性主要原因之一。普朗尼克是一种三嵌段共聚物（聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯），由于其同时具备亲水性和疏水性，所以具有较好的生物偶联性，利用普朗尼克对MXenes进行表面修饰可增加其水溶性和生物相容性。而且，普朗尼克能够显著的抑制肿瘤细胞的P-gp活性。通过抑制P-糖蛋白的活性，从而降低了肿瘤细胞的多药耐药性，提高了肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，进而杀伤肿瘤细胞。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的上述不足而提供一种叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法，以新型纳米材料MXenes作为药物缓释载体，利用载体本身生物相容性好、无细胞毒性、载药量高和自身缓慢降解而达到药物缓释等优点，对其表面改性从而与叶酸分子结合，制备出既能和肿瘤细胞特异性结合，同时能抑制肿瘤的多药耐药性的靶向给药的纳米药物给药体系。本专利技术的技术方案是：叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系，通过N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐活化叶酸；利用活化后叶酸的羧基与MXenes上的羟基发生酯化反应合成叶酸-MXenes，并使用透析法进行纯化；纯化的叶酸-MXenes的羧基在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下与普朗尼克上含有的羟基发生酯化反应得到结合物，即形成叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系。本专利技术进一步的技术方案是：所述的普朗尼克为聚醚L65，聚醚F68，聚醚F188，聚醚F124或聚醚F127。本专利技术提供的另一技术方案是：叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系的制备方法，包括以下步骤，（a）MXenes的制备：称量Ti3AlC2粉末置于聚四氟乙烯材质的容器中，加入浓度为9～12mol/L的HCl溶液形成反应溶液；称取LiF在10min内缓慢加入反应溶液中，搅拌反应24～36h；反应完成后超声震荡反应溶液15～30min，以6000～10000r/pm离心反应物，弃去上清液，用去离子水反复清洗反应物，保留上清液，所得产物为多层Ti3C2溶液，将所得的上层清液置于惰性气体中保存待用。其中，所述Ti3AlC2与LiF的质量比为1:1～2，LiF与HCl物质的量之比为1:2.5～3.5。（b）叶酸的活化：称取叶酸溶于二甲基亚砜，将其置于20℃～45℃下搅拌至完全溶解；然后依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合均匀，混合均匀后的溶液置于室温环境下避光反应6～12h，得到活化叶酸。其中，所述叶酸、二甲基亚砜比例为每溶解0.1mol的叶酸使用20ml的二甲基亚砜，叶酸和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为2～2.5：1，N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1：1.5～2.5。（c）叶酸-MXenes体系的构建：称取MXenes加入到的去离子水中形成分散液，将分散液超声分散均匀；在20℃～45℃搅拌的条件下将分散液缓慢滴加至活化叶酸溶液中得到叶酸-MXenes溶液，置于惰性气体保护的条件下反应18h～36h，其中MXenes与去离子水的质量比为2～3:1。（d）叶酸-MXenes体系的纯化：量取浓度为0.3～1g/ml的乙二胺四乙酸溶液，往溶液中添加NaHCO3将其pH值调至8，将透析袋置于此溶液中煮沸10min～30min；将步骤（c）制备的叶酸-MXenes溶液放入该透析袋中，用去离子水透析2～3d，每隔12h更换透析液；将透析过的叶酸-MXenes溶液置于离心管中，以4000r/min离心30min～60min，离心后的溶液去除上清液，然后加入去离子水振荡，弃去上清液，如此反复3～5次，除去残留的二甲基亚砜；然后加入丙酮振荡，弃去上清液，如此反复3～5次，除去未反应原料得到纯化的叶酸-MXenes，将纯化后的叶酸-MXenes移入表面皿，置于35～45℃条件下真空干燥待用。（e）叶酸-普朗尼克-MXenes的制备及纯化：称取普朗尼克溶于二甲基亚砜溶液，在室温下搅拌至完全溶解得到普朗尼克溶液；然后称取N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐溶于水中形成混合液，将该混合液滴加至普朗尼克溶液中，滴加过程中不断搅拌，滴加完成后搅拌活化30min～60min得到活化后的普朗尼克溶液；将该活化后的普朗尼克溶液滴加至步骤d纯化后的叶酸-MXenes中，滴加过程中不断搅拌，滴加完成后搅拌12h～24h进行酯化反应；反应完成后将反应液置于透析袋中透析2～4d，透析介质为蒸馏水，每隔12h更换透析介质以除去未反应的N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；将透析后的溶液用超声波分散均匀，并置于离心管中以4000～4500r/min离心10～20min，取上清液，即得纯化后的叶酸-普朗尼克-MXenes。所述普朗尼克与二甲基亚砜比例为每溶解400mg的普朗尼克使用10ml的二甲基亚砜，所述N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1：1.5～2.5，所述活化后的普朗尼克溶液与纯化的叶酸-MXenes的质量比为1：10～12。本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系，其特征是：通过N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐活化叶酸；利用活化后叶酸的羧基与MXenes上的羟基发生酯化反应合成叶酸-MXenes，并使用透析法进行纯化；纯化的叶酸-MXenes的羧基在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下与普朗尼克上含有的羟基发生酯化反应得到结合物，即形成叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系。/n
【技术特征摘要】
1.叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系，其特征是：通过N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐活化叶酸；利用活化后叶酸的羧基与MXenes上的羟基发生酯化反应合成叶酸-MXenes，并使用透析法进行纯化；纯化的叶酸-MXenes的羧基在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下与普朗尼克上含有的羟基发生酯化反应得到结合物，即形成叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系。
2.如权利要求书1所述的叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系，其特征是：所述的普朗尼克为普朗尼克L65，普朗尼克F68，普朗尼克F188，普朗尼克F124或普朗尼克F127。
3.如权利要求1或2所述的叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系的制备方法，其特征是：包括以下步骤，
（a）MXenes的制备：称量Ti3AlC2粉末置于聚四氟乙烯材质的容器中，加入浓度为9～12mol/L的HCl溶液形成反应溶液；称取LiF在5min内缓慢加入反应溶液中，搅拌反应24～36h；反应完成后超声震荡反应溶液15～30min，以6000～10000r/pm离心反应物，弃去上清液，用去离子水反复清洗反应物，保留上清液，所得产物为多层Ti3C2溶液，将所得的上层清液置于惰性气体中保存待用；
其中，所述Ti3AlC2与LiF的质量比为1:1～2，LiF与HCl物质的量之比为1:2.5～3.5；
（b）叶酸的活化：称取叶酸溶于二甲基亚砜，将其置于20℃～45℃下搅拌至完全溶解；然后依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合均匀，混合均匀后的溶液置于室温环境下避光反应6～12h，得到活化叶酸；
其中，所述叶酸、二甲基亚砜比例为每溶解0.1mol的叶酸使用20ml的二甲基亚砜，叶酸和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为2～2.5：1，N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1：1.5～2.5；
（c）叶酸-MXenes体系的构建：称取MXenes加入到的去离子水中形成分散液，将分散液超声...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧君，刘桢，谢兰，严佳，刘鹏飞，文慧香，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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