一种二氢杨梅素在制备治疗口腔癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种二氢杨梅素在制备治疗口腔癌的药物中的应用。二氢杨梅素能够以剂量依赖的方式抑制口腔癌细胞的存活率，通过上调凋亡相关因子PARP的表达促进口腔癌细胞凋亡，同时二氢杨梅素还能通过降低自噬相关因子Atg‑7或LC3B表达抑制口腔癌细胞自噬，并且自噬抑制剂巴夫洛霉素A1能够增强二氢杨梅素对口腔癌的抗癌效果。

【技术实现步骤摘要】
一种二氢杨梅素在制备治疗口腔癌的药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种二氢杨梅素或其药学上可接受的盐在制备治疗口腔癌的药物中的应用。
技术介绍
口腔癌是指发生于口腔的恶性肿瘤。包括唇癌、牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症等。口腔癌是头颈部较常见的恶性肿瘤之一。口腔癌以男性多见。口腔癌病例中，以舌活动部癌最常见，其次为颊粘膜癌。口腔癌是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等。口腔癌大多对放射治疗具有中度敏感性，放射治疗是口腔癌的首选治疗方法。但是对较高分化癌，病程较晚以及放疗后复发的病例，手术切除和化学药物治疗亦属于不可缺少的手段。细胞凋亡(apoptosis)是多细胞生物体内的一个重要生命现象，可分为凋亡提呈和凋亡实施两个连续过程。Caspase被认为是凋亡的中心实施者，其执行凋亡的功能依赖于底物蛋白的酶解活性。细胞在各种生理病理因子的刺激下，经多因子多途径复杂的相互作用，Caspase活化降解其作用底物产生终末效应事件，引起特征性形态学生物化学改变，完成细胞凋亡的过程。PARP作为基因组监测和DNA修复酶，是第一个被鉴定的在凋亡中由caspase-3和其他半胱氨酸蛋白酶降解，且最富特征性的蛋白酶解底物。因此，细胞中PARP表达的变化是细胞凋亡的重要标志物。细胞自噬(autophagy)是普遍存在于真核细胞中的细胞生物学行为，其本质是双层膜包裹细胞内一些受损伤的细胞器形成自噬小体，膜的来源目前尚不十分清楚，然后自噬小体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，从而实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。目前部分学者认为细胞自噬对细胞存在一定的保护作用，尤其是对肿瘤细胞的存活有重大意义，可以使肿瘤细胞维持自身的代谢平衡、获取必须的蛋白质，及时更新受损的细胞器，是肿瘤耐药的重要机制之一。已有研究表明，通过自噬抑制剂或敲除自噬相关基因可以增加癌细胞对化疗药物的敏感性。二氢杨梅素(Dihydromyricetin,DHM)，又名蛇葡萄素(Ampelopsin)。提取自葡萄科蛇葡萄属植物藤茶的叶中，属黄酮类化合物，其分子式为C15H12O8。作为一种黄酮类化合物，显示出了较强的抗氧化和促进细胞生长的特性。有些实验表明，二氢杨梅素可以有效地缓解急性肝衰竭的肝脏组织坏死，并能促进肝细胞增殖，显著提高急性肝衰竭模型小鼠的存活率。但是，尚未发现二氢杨梅素用于预防或治疗口腔癌的报道。
技术实现思路
本专利技术发现二氢杨梅素可以抑制口腔癌细胞的增殖，并且通过增加凋亡相关因子PARP和Cleaved-PARP的表达促进口腔癌细胞凋亡，通过抑制自噬相关因子LC3B或Atg-7表达而抑制口腔癌细胞自噬。将二氢杨梅素与自噬抑制剂巴夫洛霉素A1联用，进一步增强了二氢杨梅素对口腔癌细胞的增殖抑制作用，两者的组合能够起到协同抑制口腔癌细胞增殖的效果(P<0.01)。该结果证实了抑制自噬能够显著增强二氢杨梅素的增殖抑制活性。二氢杨梅素通过促进口腔癌细胞凋亡和自噬抑制机制发挥抗口腔癌的作用。基于以上内容，本专利技术提供如下技术方案：一方面，本专利技术提供一种二氢杨梅素或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗口腔癌的药物中的应用。进一步地，所述口腔癌选自面颊癌、唇癌、口腔鳞癌、涎腺癌、舌癌、牙龈癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症。所述口腔癌优先舌癌，更优选舌鳞状细胞癌。进一步地，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐通过上调口腔癌细胞凋亡相关蛋白PARP的表达促进口腔癌细胞凋亡。进一步地，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐抑制口腔癌细胞的自噬。进一步地，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐通过降低自噬相关蛋白Atg-7或LC3B的表达抑制口腔癌细胞的自噬。另一方面，本专利技术提供一种二氢杨梅素或其药学上可接受的盐在制备自噬抑制剂中的用途。进一步地，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐降低口腔癌细胞中自噬相关蛋白Atg-7或LC3B的表达。第三方面，本专利技术提供一种二氢杨梅素或其药学上可接受的盐和自噬抑制剂的组合在制备预防和/或治疗口腔癌的药物中的用途。进一步地，所述口腔癌选自面颊癌、唇癌、口腔鳞癌、涎腺癌、舌癌、牙龈癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症，所述口腔癌优先舌癌，更优选舌鳞状细胞癌。进一步地，所述自噬抑制剂为巴夫洛霉素A1。优选地，二氢杨梅素的有效浓度为20～60μM，自噬抑制剂的有效浓度为0.1μM。药物组合物本专利技术另一方面提供了一种药物组合物，其包含二氢杨梅素或其药学上可接受的盐以及一种或更多种药学上可接受的辅剂。考虑所有的给药方式，例如口服、直肠、肠胃外、局部、或通过静脉内、肌内、胸骨内或皮下注射、或以适于吸入的形式。只要合适，制剂可以方便地以个别剂量单位存在并可通过药学领域中熟知的任何方法进行制备。根据已知的和已确定的实践，所述化合物一般将与一种或多种药学上可接受的成分一起配制。因此，药物组合物可被配制成液体、粉末、可注射溶液、悬浮剂、栓剂等。用于口服的制剂可被提供为片剂或硬胶囊，其中所述化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者提供为软明胶胶囊，其中活性成分与水或可混溶溶剂如丙二醇、PEG和乙醇、或油质介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。对于在口中的局部给药，药物组合物可采取以常规方式配制的颊部或舌下片剂、滴剂或锭剂。所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐可被配制，用于通过注射、便利的静脉内、肌内或皮下注射的肠胃外给药，例如通过弹丸注射或连续静脉输注。注射制剂可以单位剂型存在，例如，于加入防腐剂安瓿或多剂量容器中。药物组合物可采取这类形式，例如在水性载体中的悬浮剂、溶液或乳剂，且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，所述化合物可以以粉末形式，用于在使用前与合适的载体如无菌无热源水一起构建。对于鼻内给药，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐可被使用，例如作为液体喷雾剂、作为粉末或以滴剂形式。对于吸入给药，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐可方便地以通过加压包装或喷雾器的气溶胶气雾剂包装的形式进行输送，并使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体。含水悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯树胶；分散或润湿剂例如天然存在的磷脂例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七碳亚乙基-氧代十六醇、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸酐和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。附图说明本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.二氢杨梅素或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗口腔癌的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.二氢杨梅素或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗口腔癌的药物中的应用。


2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述口腔癌选自面颊癌、唇癌、口腔鳞癌、涎腺癌、舌癌、牙龈癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症，所述口腔癌优先舌癌，更优选舌鳞状细胞癌。


3.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐通过上调口腔癌细胞凋亡相关蛋白PARP的表达促进口腔癌细胞凋亡。


4.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐抑制口腔癌细胞的自噬。


5.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述二氢杨梅素或其药学上可接受的盐通过降低自噬相关蛋白Atg-7或LC3B的表达抑制口...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱润芝，燕翔，夏添，王茜桐，叶飞，袁啸，杨敏，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属儿童医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33